- 【藥品名稱】
通用名稱：去羥肌苷腸溶膠囊
商品名稱：天方正元
英文名稱：Didanosine Enteric-Coated Capsules
漢語(yǔ)拼音：Quqiangjigan Changrong Jiaonang - 【成份】去羥肌苷
- 【性狀】本品為腸溶膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆粒或粉末。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物合用,以治療HIV-1(人類(lèi)免疫缺陷病毒)感染患者。 - 【規(guī)格】0.1g
- 【用法用量】本品應(yīng)空腹、不破碎完整吞服?？诜┝堪大w重服用,每日一次。見(jiàn)表2。
表2 本品劑量
患者體重 劑量
≥60kg 400mg,一次/日
＜60kg 250mg,一次/日
劑量調(diào)整:一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗(yàn)室檢查異常,患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后,停止使用本品。
若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀,待此癥狀消退后,患者仍能耐受減量的本品治療。重復(fù)使用本品后,若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變,應(yīng)考慮完全停止本品治療。
腎功能損害的患者服用本品,因消除速率降低,劑量需作調(diào)整,腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間列表3。
劑量
肌酐清除率 (ml/min) ≥60kg(體重) ＜60kg(體重)
≥60 400mg,一日一次 250mg,一日一次
30～59 200mg,一日一次 125mg,一日一次
10～29 125mg,一日一次 125mg,一日一次
＜10 125mg,一日一次 *
*不適用于肌酐清除率<10ml/分鐘,體重低于60kg的患者,應(yīng)另外制定劑量。
連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者—建議使用常規(guī)劑量給藥(參閱表3:肌酐清除率小于10ml/分鐘患者的推薦劑量)。血液透析后,不需要再補(bǔ)充給藥。
肝功能損害—參閱注意事項(xiàng)。
- 【不良反應(yīng)】約9%的用藥患者在推薦劑量或低于推薦劑量時(shí)發(fā)生胰腺炎。約34%的治療病人在正常推薦劑量或低于推薦劑量情況下出現(xiàn)外周神經(jīng)病變,有神經(jīng)痛或神經(jīng)毒性藥物治療史的病人發(fā)生率較高,表現(xiàn)為麻刺感、灼燒感或疼痛、手腳麻木等。
已報(bào)道有4名兒童因應(yīng)用高于推薦劑量而出現(xiàn)視網(wǎng)膜失色素癥。此外,約1/3用藥者有頭痛和腹瀉；20%～25%病人出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、失眠、藥疹、瘙癢等；10%～20%病人可呈現(xiàn)憂郁、疼痛、便秘、口炎、味覺(jué)障礙、肌痛、關(guān)節(jié)炎、肝酶異常。 - 【禁忌】對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】1、已經(jīng)在單獨(dú)或聯(lián)合用藥的患者中出現(xiàn)致命的胰腺炎,應(yīng)注意免疫抑制的程度。有胰腺炎征兆的患者需暫時(shí)終止用藥,已確診胰腺炎者須立即停藥。用去羥肌苷/司他夫定治療的患者也許會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的危險(xiǎn)。因延長(zhǎng)生命所需,使用有胰腺毒性的藥物時(shí),需停止去羥肌苷治療。患者有患胰腺炎的危險(xiǎn)因素時(shí),使用去羥肌苷須密切注意且明確無(wú)危險(xiǎn)才可用藥。患有嚴(yán)重的HIV感染者有增加胰腺炎的危險(xiǎn)須密切隨訪。如果不調(diào)整劑量,腎損傷患者有增大胰腺炎的危險(xiǎn)。發(fā)生胰腺炎的幾率與劑量無(wú)關(guān)。在小兒用藥研究中,胰腺炎發(fā)生幾率為3%(初始劑量)和13%(較高劑量)。有胰腺炎體征或已確證胰腺炎的患者須終止去羥肌苷治療。
2、單獨(dú)或聯(lián)用核苷類(lèi)似物已有乳酸性酸中毒/脂肪變性肝腫大報(bào)道,甚至是致命的,包括去羥肌苷及其他抗病毒藥。這些情況在女性患者中同樣常見(jiàn)。肥胖和長(zhǎng)期的核苷類(lèi)治療也許是危險(xiǎn)因素。對(duì)于已知有肝病危險(xiǎn)的患者,服用去羥肌苷須特別注意；但沒(méi)有肝病危險(xiǎn)的患者,也有此嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道。用去羥肌苷治療時(shí),在臨床或?qū)嶒?yàn)室研究中證明有乳酸中毒征兆或者發(fā)現(xiàn)肝臟毒性(肝腫大、脂肪變性,即使未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高)。
3、視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎:在小兒與成人患者中均有報(bào)道。接收去羥肌苷治療的患者建議定期檢查視網(wǎng)膜。
4、警惕外周神經(jīng)病變:外周神經(jīng)病變表現(xiàn)為手或腳麻木、麻刺感或疼痛,在接受去羥肌苷療法的患者中已有報(bào)導(dǎo)。外周神經(jīng)病變?cè)谙率龌颊咧休^常見(jiàn):晚期艾滋病患者、曾有神經(jīng)病變史者或曾服用過(guò)神經(jīng)毒性藥物者(包括司他夫定等)。
5、去羥肌苷應(yīng)空腹、餐前30分鐘或餐后2小時(shí)服用。
6、避免飲用酒精類(lèi)飲料,因可能增加去羥肌苷毒性。
7、患者須知:去羥肌苷不能治愈艾滋病,患者可能繼續(xù)出現(xiàn)艾滋病并發(fā)癥包括機(jī)會(huì)性感染,因此,患者仍需在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下治療。治療期間,并不能減少艾滋病病毒通過(guò)性接觸及血液污染傳播。長(zhǎng)期使用去羥肌苷對(duì)人體影響目前仍然未知。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】有實(shí)驗(yàn)顯示,去羥肌苷能通過(guò)大鼠胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女,尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類(lèi)對(duì)藥物的反應(yīng),因此,懷孕期間,一般不要使用去羥肌苷。
已經(jīng)有報(bào)導(dǎo),懷孕婦女同時(shí)服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥引起的致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類(lèi)藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險(xiǎn)。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時(shí)應(yīng)警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發(fā)生,并早期診斷。
哺乳期婦女:建議艾滋病病毒感染的婦女不要哺乳,以便使也許還未被感染的孩子避開(kāi)艾滋病病毒的傳染。大鼠研究表明,去羥肌苷及其代謝物會(huì)分泌在乳汁。是否會(huì)分泌在人的乳汁中未知。 - 【兒童用藥】尚未確證本品在兒童中使用安全及有效性。
- 【老年用藥】以本品治療高于65歲老年HIV患者時(shí)引起胰腺炎發(fā)病率約10%,而一般患者發(fā)病率為5%,高齡老年人服用本品臨床人數(shù)不足,因此難以確定老年人胰腺炎發(fā)病率與一般患者發(fā)病率之間的差別,去羥肌苷影響患者腎功能并引起毒性反應(yīng),尤其對(duì)腎功能不全患者。因此,老年人更容易引起腎功能進(jìn)一步損害,必須制定合適劑量。
- 【藥物相互作用】藥物相互作用研究證明以下藥物與去羥肌苷沒(méi)有顯著的臨床藥代動(dòng)力學(xué)影響:氨苯砜、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司他夫定、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)、甲氧芐啶及齊多夫定。其中氨苯砜、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司他夫定及齊多夫定的研究是多次用藥研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)及甲氧芐啶是用單劑量給藥研究的,故對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響未知。
吸收后會(huì)影響胃液中酸度的藥物(如酮康唑、伊曲康唑等),至少須在服用去羥肌苷前2小時(shí)服用。
更昔洛韋:去羥肌苷提前2小時(shí)或一起服用,去羥肌苷的穩(wěn)態(tài)AUC提高了111±114%。當(dāng)去羥肌苷提前2小時(shí)服用,更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC減少了21±17%；但同時(shí)服用沒(méi)有顯著變化。
喹諾酮類(lèi)抗生素:去羥肌苷應(yīng)在服環(huán)丙沙星前6小時(shí)或后2小時(shí)服用,如同時(shí)服用去羥肌苷,最佳間隔時(shí)間見(jiàn)喹諾酮說(shuō)明書(shū)。
與其它抗病毒藥物聯(lián)用,可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開(kāi)此相互作用,地拉夫定或茚地那韋應(yīng)在服用去羥肌苷之前1小時(shí)服用。奈非那韋應(yīng)在去羥肌苷服用后1小時(shí)內(nèi)服用,此時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著變化。 - 【藥物過(guò)量】目前尚無(wú)去羥肌苷過(guò)量服用的解毒藥。曾報(bào)道患者初始服用10倍的推薦劑量,毒性包括:胰腺炎、周?chē)窠?jīng)痛、腹瀉、高尿酸血癥及肝功能損害。雖然血透可清除部分去羥肌苷,但腹膜透析并不能清除去羥肌苷。
- 【藥理毒理】[藥理作用]
去羥肌苷是核苷類(lèi)藥物,與人體內(nèi)的腺苷相比,后者的3'-羥基為氫。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后,生成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。其機(jī)制包括與體內(nèi)三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng),從而摻入至病毒DNA中,終止DNA鏈的延長(zhǎng),起到抑制HIV的生長(zhǎng)。
體外HIV敏感性:用HIV-1感染的淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng),測(cè)定去羥肌苷體外抗病毒活性。在淋巴細(xì)胞系,50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(IC50)范圍在2.5到10μM之間(1μM=0.24μg/ml)。同樣,對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng),IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對(duì)去羥肌苷的敏感性已確定,去羥肌苷對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。
耐藥性:從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對(duì)去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對(duì)去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析,發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變,即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對(duì)接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人(其中有些患者先前曾接受過(guò)齊多夫定治療)中分離出HIV-1進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn),60個(gè)患者中有10個(gè)患者,其病毒對(duì)去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒,或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變,至于遺傳型與表型的改變與臨床的相關(guān)性,目前尚未確定。
交叉耐藥:經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后,39例病人中分離出HIV-1,其中有2例在體外對(duì)齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變,即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M,這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。
[毒理研究]
1、動(dòng)物毒理學(xué):小鼠和大鼠的大于90天的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí),引起劑量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)此毒性,此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性,目前尚不明確。然而,已有報(bào)道服用其他核苷類(lèi)藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。
2、遺傳毒性:去羥肌苷在下列遺傳毒性實(shí)驗(yàn)中呈陽(yáng)性:
（1）大腸桿菌測(cè)試株WP2uvrA細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)；
（2）L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類(lèi)細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)；
（3）人類(lèi)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；
（4）中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；
（5）BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)。
3、在Ames沙門(mén)氏菌突變實(shí)驗(yàn)和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)突變。
4、生殖毒性:懷孕、生殖和生育力:屬生殖試驗(yàn)B類(lèi)。按臨床劑量形成的血漿濃度折算,12倍的去羥肌苷對(duì)大鼠的生育力和胎兒無(wú)影響；14.2倍的去羥肌苷對(duì)家兔的生育力和胎兒也無(wú)影響。12倍的去羥肌苷對(duì)雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性；這些大鼠進(jìn)食量和體重減少,而后代的體格和功能發(fā)籪均不受影響。第二代無(wú)明顯變化。有實(shí)驗(yàn)顯示,去羥肌苷能通過(guò)大鼠胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女,尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類(lèi)對(duì)藥物的反應(yīng),因此,懷孕期間,一般不應(yīng)使用去羥肌苷。
5、已經(jīng)有報(bào)導(dǎo),懷孕婦女同時(shí)服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類(lèi)藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險(xiǎn)。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時(shí)應(yīng)警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發(fā)生,并早期診斷。
6、致癌作用和致突變作用:一項(xiàng)去羥肌苷對(duì)小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究,為期分別為22和24個(gè)月,在小鼠實(shí)驗(yàn)中,去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日,雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后,雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日,雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量；雄性小鼠不能耐受高劑量；按相對(duì)AUC比較,雌性小鼠所用的小劑量,相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍,雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人用的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,去羥肌苷的初始劑量為100、250和1100mg/公斤/日,18個(gè)月后,高劑量減少為500mg/公斤/日,雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。
7、最大耐受劑量時(shí),去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】表1總結(jié)了去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。去羥肌苷吸收迅速,口服給藥一般在0.25至1.5hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。在50到400mg劑量范圍內(nèi),去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩(wěn)態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一次給藥的數(shù)據(jù)無(wú)明顯差異。體外試驗(yàn)表明,去羥肌苷與血清蛋白的結(jié)合微弱(<5%)。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,去羥肌苷在人體內(nèi)的代謝與內(nèi)源性的嘌呤的代謝一樣。
表1 去羥肌苷在成人中藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)
參數(shù) 平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 n
口服生物利用度a 42±12% 6
表觀分布容積 1.08±0.22l/μg 6
腦脊液—血漿比例b 21±0.03% 5
系統(tǒng)清除率b 13.0±1.6ml/min/kg 6
腎臟清除率 5.5±2.1ml/min/kg 6
清除半衰期a 去羥肌苷尿液 1.5±0.4h 6
回收率c 18±8% 6
a 去羥肌苷緩沖劑型口服給藥
b 靜脈給藥
c 平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
食物對(duì)去羥肌苷影響:
用餐后服用去羥肌苷腸溶膠囊,去羥肌苷血漿濃度(Cmax)與血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別降低46%與19%。因此本品應(yīng)空腹服用。 - 【貯藏】遮光、密封保存。
- 【包裝】鋁塑泡罩包裝,每盒12粒。
- 【有效期】暫定12個(gè)月。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：