- 【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸齊拉西酮片
商品名稱：力復(fù)君安
英文名稱：Ziprasidone Hydrochloride Tablets
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Qilaxitong Pian - 【成份】鹽酸齊拉西酮。
- 【性狀】本品為類白色至淺紅色片。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于治療精神分裂癥。 - 【規(guī)格】每片重20mg。
- 【用法用量】初始治療：一次20mg（一片），一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次80mg（四片）、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天，因?yàn)榭诜酒吩?-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。 維持治療：應(yīng)定期評(píng)估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短尚未確定，但在52周臨床試驗(yàn)中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：一次20－80mg，一日二次；一次大于20mg以上（一日二次）齊拉西酮未證實(shí)有其他益處。 特殊人群用藥：不同年齡、性別、種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無(wú)需調(diào)整劑量。
- 【不良反應(yīng)】下列不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量明顯相關(guān)：無(wú)力、立位低血壓、厭食、口干、流涎增加，關(guān)節(jié)痛、焦慮、頭暈、昏厥、張力過(guò)強(qiáng)、嗜睡、震顫、鼻炎、疹和視覺異常。 錐體外系綜合癥（EPS）：短期，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，給藥組和安慰劑組EPS的發(fā)生率分別為14%和8%。經(jīng)simpson angus測(cè)量表（主要評(píng)價(jià)EPS）和Barnes akathisia表（主要評(píng)價(jià)靜坐不能）評(píng)估，給藥組和安慰劑組間無(wú)差異。 生命體征變化：齊拉西酮與立位性低血壓有關(guān)。 體重增加：集合分析4周和6周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，給藥組和安慰劑組體重增加，體重超過(guò)初始體重7%的患者比例分別為10%和4%。與安慰劑組相比，給藥組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗(yàn)中，給藥組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%。長(zhǎng)期用齊拉西酮治療期間，與體重正常（體重指數(shù)BMI＝23－27）或體重過(guò)重（BMI>27）的患者相比，BMI<23的患者平均體重增加最大、體重顯著增加（77%）的發(fā)生率也最高。基線BMI低的患者體重平均增加1.4kg，基線BMI正常的患者體重?zé)o變化，基線BMI高的患者體重降低1.3kg。 心電圖（ECG）變化：齊拉西酮與QTc間期增加有關(guān)，患者用齊拉西酮后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰劑心率平均降低0.2次/分。 上市前口服齊拉西酮的其他不良反應(yīng) 下面按身體系統(tǒng)和發(fā)生率歸類不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)：發(fā)生率至少為1％；不常見不良反應(yīng)：1/1000<發(fā)生率<1/100；罕見不良反應(yīng)：發(fā)生率<1/1000。 全身：常見不良反應(yīng)：腹痛、感冒樣癥狀、發(fā)燒、意外跌倒、面部浮腫、寒戰(zhàn)、光敏反應(yīng)、肋痛、體溫過(guò)低、駕駛機(jī)動(dòng)車意外。 心血管系統(tǒng)：常見：心動(dòng)過(guò)速、高血壓、立位性低血壓；少見不良反應(yīng)：心動(dòng)過(guò)緩、心絞痛、心房顫動(dòng)；罕見不良反應(yīng)：1級(jí)AV傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、靜脈炎、肺栓子、心肥大、腦梗塞、腦血管意外、深度血栓性靜脈炎、心肌炎、血栓性靜脈炎。 消化系統(tǒng)：常見不良反應(yīng)：厭食、嘔吐；少見不良反應(yīng)：直腸出血、吞咽困難、舌水腫；罕見不見反應(yīng)：牙齦出血、黃疸、糞便嵌塞、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔血、膽汁阻塞性黃疸、肝炎、肝腫大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐癥。 內(nèi)分泌系統(tǒng)：罕見不良反應(yīng)：甲狀腺機(jī)能減退，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，甲狀腺炎。 血液淋巴系統(tǒng)：少見不良反應(yīng)：貧血、淤血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、嗜曙紅細(xì)胞增多、淋巴結(jié)?。缓币姴涣挤磻?yīng)：血小板減少、低色素性貧血、淋巴細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、嗜堿粒細(xì)胞增多、淋巴水腫、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥。 代謝和營(yíng)養(yǎng)性疾?。荷僖姴涣挤磻?yīng)：激越、錐體外系癥狀、震顫、張力障礙、張力亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)障礙、敵意、顫搐、感覺異常、意識(shí)混亂、眩暈、運(yùn)動(dòng)功能減退、運(yùn)動(dòng)功能增加、步態(tài)異常、動(dòng)眼神經(jīng)危象、感覺遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、健忘癥、齒輪樣強(qiáng)直、妄想、張力減退、運(yùn)動(dòng)不能、發(fā)音困難、戒斷綜合征、舞蹈癥、復(fù)視、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、神經(jīng)??；少見不良反應(yīng)：麻痹；罕見不良反應(yīng)：肌陣攣、眼球震顫癥、斜頸、口周感覺異常、角弓反張、反射增強(qiáng)、牙關(guān)緊閉癥。 呼吸系統(tǒng)：常見不良反應(yīng)：呼吸困難；少見不良反應(yīng)：肺炎；罕見不良反應(yīng)：咳血、喉痙攣。 皮膚及附屬器官：不常見：斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、濕疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。 特殊感覺：常見不良反應(yīng)：真菌性皮炎；少見不良反應(yīng)：結(jié)膜炎、干眼、耳鳴、瞼炎、白內(nèi)障、畏光；罕見不良反應(yīng)：眼出血、視野缺損、角膜炎、結(jié)膜炎。 泌尿生殖系統(tǒng)：少見不良反應(yīng)：陽(yáng)痿、異常射精、閉經(jīng)、血尿、月經(jīng)過(guò)多、女性性泌乳、多尿癥、尿潴留、子宮不規(guī)則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿；罕見不良反應(yīng)：男子女性型乳房、陰道出血、夜尿癥、少尿、女性性功能障礙、子宮出血。 國(guó)內(nèi)驗(yàn)證性臨床研究中，經(jīng)判斷與鹽酸齊拉西酮片相關(guān)的不良事件共35例（77例次），主要為靜坐不能、肌強(qiáng)直、震顫、口干、視力模糊、便秘、頭昏、活動(dòng)減少、失眠、嗜睡、唾液增多、惡心嘔吐及食欲減退或厭食，少見頭痛、出汗、鼻塞等。受試患者的呼吸、心率、血壓等生命體征無(wú)明顯變化，血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖未見與用藥有關(guān)的異常變化，但觀察到部分患者血象、肝功能（轉(zhuǎn)氨酶）、甘油三酯、乳酸脫氫酶表現(xiàn)出升高趨勢(shì)，雖無(wú)臨床意義，卻提示廣泛用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功變化，嚴(yán)重肝臟疾病者慎用。心電圖異常改變鹽酸齊拉西酮片組出現(xiàn)7例，大多為竇性心動(dòng)過(guò)速或不齊，未發(fā)現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)病例。 上市后的不良反應(yīng) 心臟?。盒膭?dòng)過(guò)速、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。生殖系統(tǒng)和乳腺?。喝橐纾簧窠?jīng)系統(tǒng)疾?。嚎咕癫∷帎盒跃C合征（特點(diǎn)為高燒、強(qiáng)直及昏迷）；精神?。菏撸黄つw及皮下組織：過(guò)敏性反應(yīng)、疹；血管病癥：直立性低血壓。
- 【禁忌】1.QT延長(zhǎng) 齊拉西酮?jiǎng)┝恳蕾囆匝娱L(zhǎng)QT間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng)QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。 齊拉西酮不應(yīng)與具有延長(zhǎng)QT間期的藥物合用，如與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等。 2.對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。 3.具有明顯心血管病史（如QT延長(zhǎng)、近期急性心肌梗塞、非代償性心衰、心律不齊）的患者應(yīng)避免使用齊拉西酮。QTc間期持續(xù)超過(guò)500毫秒的患者應(yīng)停用齊拉西酮。
- 【注意事項(xiàng)】1.與安慰劑相比，癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。在17個(gè)患者參與的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（時(shí)間約為10周）中，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑的1.6-1.7倍；非典型精神病藥物致死率約為4.5％，安慰劑約為2.6％。盡管死亡原因各不相同，主要的致死原因包括心血管疾?。ㄈ?，心衰和猝死）和感染（如，肺炎）。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。 齊拉西酮延長(zhǎng)QT/QTC間期的作用較其他幾種抗精神病藥物更強(qiáng)。使用本品治療精神分裂癥時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊。
2.一些能延長(zhǎng)QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與扭轉(zhuǎn)性心律不齊（torsade de pointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)，盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)性心律不齊（torsade de pointes），但因受試?yán)龜?shù)太少而不能排除其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長(zhǎng)QTc間期的作用較強(qiáng)，增加了治療過(guò)程中導(dǎo)致猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。
3.低血鉀或低血鎂能增加QT延長(zhǎng)和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)。
4.服用齊拉西酮后出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速癥狀（如頭暈、心悸、昏厥等）的患者，醫(yī)生應(yīng)用Holter監(jiān)測(cè)法對(duì)患者作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
5.一組致死性的復(fù)合癥狀群，統(tǒng)一命名為“精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征”（NMS）已報(bào)道與服用抗精神病藥有關(guān)，NMS的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和機(jī)體自律性活動(dòng)不穩(wěn)定（如：脈博和血壓無(wú)規(guī)律、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律不齊）；其他包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。應(yīng)用齊拉西酮也有發(fā)生NMS的可能，一旦發(fā)生應(yīng)立即停用，并進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥支持治療，目前對(duì)于NMS尚無(wú)公認(rèn)的特效治療方法。如恢復(fù)后再次使用抗精神病藥物，須對(duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因有報(bào)道有復(fù)發(fā)NMS的可能。
6.齊拉西酮應(yīng)給予那些遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率最小的患者服用。如果用齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，應(yīng)仔細(xì)考慮停藥；但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍可繼續(xù)服藥。
7.服用非典型抗精神病藥物的患者已報(bào)道出現(xiàn)高血糖癥，使用齊拉西酮的患者尚無(wú)高血糖癥和糖尿病報(bào)道。但是尚不清楚齊拉西酮無(wú)此不良反應(yīng)報(bào)道是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。
8.疹：齊拉西酮上市前試驗(yàn)中，約5%的患者出現(xiàn)疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。疹的發(fā)生率與劑量和患者接受高劑量藥物的時(shí)間有關(guān)。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。不能確定皮疹的病因時(shí)，應(yīng)停用齊拉西酮。
9.立位性低血壓：特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期，齊拉西酮可能誘發(fā)立位性低血壓，出現(xiàn)頭暈、心動(dòng)過(guò)速、昏厥等，這體現(xiàn)了齊拉西酮α1－腎上腺素拮抗劑的特性。齊拉西酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為0.6%。 有心血管病史（心肌梗塞、心臟缺血、心衰或傳導(dǎo)異常）、腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
10.癲癇：臨床試驗(yàn)期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，具有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值極低（如早老性癡呆）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
11.吞咽困難：食管運(yùn)動(dòng)異常和誤吸均可能與合用抗精神病藥有關(guān)。齊拉西酮和其他抗精神病藥具有誘發(fā)吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)?；颊邞?yīng)慎用。
12.高催乳素血癥：與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高催乳素水平。約1/3的人乳腺癌均與催乳素有依賴性，確認(rèn)為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉西酮。臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無(wú)關(guān)。到目前為止，可得的資料太少以致還不適宜作出最后的定論。
13.潛在減弱認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能：齊拉西酮最常見的不良反應(yīng)為嗜睡。在4－6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗(yàn)中，因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)運(yùn)輸工具或駕駛具有公害性的機(jī)械，直到患者服藥后已有一定的療效反應(yīng)，不會(huì)對(duì)上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。
14.陰莖異常勃起：上市前的資料中僅1例患者出現(xiàn)陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有α－腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。
15.體溫調(diào)節(jié)：盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報(bào)道，但由于抗精神病藥具有擾亂身體降溫中樞能力的作用，當(dāng)患者處在體溫升高的條件，如過(guò)度運(yùn)動(dòng)、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應(yīng)慎用齊拉西酮。
16.自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，應(yīng)密切督促高風(fēng)險(xiǎn)患者完成藥物治療。處方藥量應(yīng)為良好控制癥狀的最少量，以降低藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)。
17.伴有并發(fā)癥的患者用藥：伴全身性并發(fā)癥的的患者服用齊拉西酮的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限，未評(píng)價(jià)近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病的患者使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應(yīng)慎用。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】只有當(dāng)孕婦服藥的益處大于藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才使用齊拉西酮。 目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應(yīng)哺乳。
- 【兒童用藥】?jī)和颊呤褂谬R拉西酮的安全性和療效尚未評(píng)估。
- 【老年用藥】應(yīng)降低起始劑量、減緩調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)患者反應(yīng)。
- 【藥物相互作用】(1)齊拉西酮不能與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。 (2)齊拉西酮主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，與其他中樞活性藥物合用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。 (3)齊拉西酮能誘發(fā)低血壓，能增強(qiáng)抗高血壓藥物的療效。 (4)齊拉西酮拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑。 其他藥物對(duì)齊拉西酮的影響 卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，每天2次連續(xù)21天服用20mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%。卡馬西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。 酮康唑：酮康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4抑制劑，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加35－40%。其他CYP3A4抑制劑的作用相似。 西米替?。?00mg/天西米替丁共2天，對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 制酸劑：合用30ml抗酸劑（Maalox）,對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 精神分裂癥患者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和安定合用，齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性改變。 齊拉西酮對(duì)其他藥物的影響 離體試驗(yàn)表明，與主要經(jīng)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉西酮不會(huì)干擾其代謝。幾乎沒有因與齊拉西酮相互作用而需替換的藥物。 鋰：齊拉西酮（BID40mg）、與鋰（BID450mg）合用7天，不會(huì)影響鉀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率。 口服避孕藥：齊拉西酮（BID20mg）不會(huì)影響炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）的藥代動(dòng)力學(xué)。 右美沙芬：與離體試驗(yàn)結(jié)果一致，健康志愿者服用齊拉西酮，不會(huì)改變CYP2D6的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過(guò)程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無(wú)顯著性改變。
- 【藥物過(guò)量】人用過(guò)量：在5400例患者或正常者參加的上市前的臨床試驗(yàn)中，偶然或有意過(guò)量使用齊拉西酮共10人，所有這些患者均未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：輕度鎮(zhèn)靜、口吃和一過(guò)性高血壓（200/95）。上市后研究中過(guò)量導(dǎo)致的毒性反應(yīng)主要有錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮，有最大過(guò)量口服達(dá)12800mg的病例報(bào)告，出現(xiàn)了錐體外系癥狀和QT間期延長(zhǎng)達(dá)446毫秒，但未發(fā)生心臟疾病。 過(guò)量處理：急性過(guò)量時(shí)，建立并維持通風(fēng)，保證氧氣充足?？梢暂斠夯蛳次福ㄈ绻颊卟磺逍?，可插管），與瀉藥一起服用活性炭。過(guò)量用藥后可能出現(xiàn)感覺遲鈍、癲癇或昏厥反應(yīng)，這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險(xiǎn),誘發(fā)嘔吐。 立即監(jiān)測(cè)心血管并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律不齊。如果服藥治療心律不齊，需謹(jǐn)慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因?yàn)槔碚撋线@些藥物可以增加齊拉西酮導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。 可以采用輸液的方式處理低血壓和循環(huán)性虛脫，如果擬交感神經(jīng)藥物用于支持血管，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因?yàn)棣?激動(dòng)劑和α1拮抗劑合用可能加劇低血壓。 對(duì)錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過(guò)量時(shí)，無(wú)特殊的解毒藥,也不能透析。應(yīng)密切進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察，直到患者恢復(fù)正常。
- 【藥理毒理】藥理作用 齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見親和力。齊拉西酮對(duì)D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。 與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對(duì)D2和5HT2受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的，對(duì)其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)α1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。 毒理研究 遺傳毒性 Ames試驗(yàn)中，在無(wú)代謝活化時(shí)齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 SD大鼠在齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時(shí)可見交配時(shí)間延長(zhǎng)，在劑量為160mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時(shí)對(duì)生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為6個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為200mg/kg（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對(duì)睪丸的影響。 大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg/kg/天。 大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時(shí)，可見子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。 致癌性 Long Evans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續(xù)24個(gè)月。與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天，連續(xù)1個(gè)月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無(wú)影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。嚙齒類動(dòng)物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】齊拉西酮的藥理活性主要來(lái)自原形，口服鹽酸齊拉西酮片后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1—3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，表觀分布容積為1.5L/kg，餐時(shí)服用20mg的絕對(duì)生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。平均終末半衰期（T1/2）約為7小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%。口服齊拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（<1%）和糞便（<4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要可循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉西酮約為44%。離體人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。離體人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，低于1/3的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。 年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需據(jù)此調(diào)整劑量。 煙：群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。 肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷導(dǎo)致齊拉西酮AUC增加。
- 【貯藏】密封保存
- 【包裝】鋁塑泡罩，10片/板，2板/盒
- 【有效期】暫定24個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：