- 【藥品名稱】
通用名稱：去羥肌苷分散片
漢語拼音：Quqiangjigan Fensanpian - 【成份】去羥肌苷。
- 【性狀】本品為類白色至淡桔黃色片，外表有斑點(diǎn)。
- 【適應(yīng)癥】
與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，去羥肌苷分散片用于治療I型HIV感染。START2是一個(gè)多中心、隨機(jī)、開放（open-label）研究，比較去羥肌苷分散片（200毫克，每天2次）/司坦夫定/茚地那韋和齊多夫定/拉米夫定/茚地那韋兩者在205例初治病人中的療效。通過48周的觀察，兩種方案在對(duì)HIVRNA水平的抑制和CD4細(xì)胞數(shù)目的增加方面效果相近。AI454-148也是隨機(jī)、開放、多中心的研究，它比較去羥肌苷分散片（400毫克，僅每日一次）加司坦夫定（40毫克，每日兩次）及奈非那韋（750毫克，每日三次），與齊多夫定（300毫克，每日兩次）加拉米夫定（150毫克，每日兩次）及奈非那韋（750毫克，每日三次），兩者在756例初治的病人中的治療效果，這些病人基線水平上CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值是340個(gè)細(xì)胞/立方毫米（范圍是80－1568個(gè)細(xì)胞/立方毫米），血漿HIV-1RNA的平均值是4.69log10拷貝數(shù)/毫升（范圍是2.6－5.9log10拷貝數(shù)/毫升）。兩個(gè)治療組48周后，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均值增加了188個(gè)細(xì)胞/立方毫米。在兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中（ACTG116A，1989－1992；ACTG116B/117，1989－1991），分別收集了617個(gè)和913個(gè)有HIV癥狀或已接受治療一年以上的病例，比較了去羥肌苷（每日兩次）和齊多夫定（每日三次）的療效。結(jié)果表明，在初次接受治療的患者中（ACTG116A），兩者對(duì)HIV疾病的進(jìn)展的作用相同；接受去羥肌苷分散片治療患者的死亡率為26％，接受齊多夫定治療患者的死亡率為21％。先前接受過齊多夫定治療的患者（ACTG116B/117），去羥肌苷分散片治療患者的HIV疾病的進(jìn)展和死亡率（32％）比齊多夫定治療組（41％）低。然而，兩組的存活率相同。另有一項(xiàng)兒童患者的隨機(jī)雙盲研究（ACTG152，1991－1995）。此項(xiàng)研究收集了831個(gè)患者。這些患者已接受了齊多夫定（180mg/m2，每6小時(shí)一次）、去羥肌苷（120mg/m2，每12小時(shí)一次）或齊多夫定（120mg/m2，每6小時(shí)一次）加用去羥肌苷（90mg/m2，每12小時(shí)一次）一年半以上治療。與齊多夫定單藥治療比較，去羥肌苷治療或去羥肌苷與齊多夫定合用的患者，其HIV疾病的進(jìn)展和死亡率較低。研究證明，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物單藥治療的臨床有效性，包括去羥肌苷分散片在內(nèi)，都具有時(shí)間限制性 - 【用法用量】劑量：去羥肌苷分散片應(yīng)在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。無論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃中被酸降解，每次至少應(yīng)服用兩片相應(yīng)的劑量。因需要足夠的緩沖劑，200mg規(guī)格的片劑只用于每日一次治療方案。為避免胃腸道的不良反應(yīng)，患者每次服藥不應(yīng)超過4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次、每日兩次的治療方案，劑量調(diào)整：一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗(yàn)室檢查異常，患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后，停止使用去羥肌苷分散片（參閱警告）。若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的去羥肌苷分散片治療。重復(fù)使用去羥肌苷分散片后，若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，應(yīng)考慮完全停止去羥肌苷分散片治療。腎功能損害的患者服用去羥肌苷分散片，因消除速率降低，劑量需作調(diào)整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間。鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能有損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整，仍可考慮減少劑量或加長用藥間隔。連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者－建議使用¼常規(guī)劑量給藥（參閱表10：肌酐清除率小于10mL/min患者的推薦劑量）。血液透析后，不需要再補(bǔ)充給藥。肝功能損害－參閱警告和注意事項(xiàng)。為提供足夠的緩沖劑，每次至少給藥兩片，但不超過四片，充分咀嚼，或用至少一盎司的水，使分散片充分分散，攪拌至分散均勻后，立刻服用（參閱注意事項(xiàng)的患者須知）。若需增加味道，分散液可用一盎司的蘋果汁稀釋。服用前再次攪拌，用透明的蘋果汁調(diào)配的分散液在62°F至73°F（17°C至23°C），可穩(wěn)定一小時(shí)。
- 【不良反應(yīng)】去羥肌苷分散片的嚴(yán)重毒性是胰腺炎，有時(shí)可導(dǎo)致死亡（參閱警告）。其他重要的毒性包括乳酸中毒、伴有脂肪變性的重癥肝臟腫大、視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎，還有外周神經(jīng)病變（參閱警告和注意事項(xiàng)）。去羥肌苷分散片與其他有相似毒性的藥物合用時(shí)，其不良反應(yīng)比單用去羥肌苷分散片更易發(fā)生。因此，去羥肌苷分散片與司坦夫定合用時(shí)，無論是否與羥基脲合用，不良反應(yīng)發(fā)生率都會(huì)增加，如胰腺炎和肝功能異常等。去羥肌苷分散片與司坦夫定合用時(shí)，外周神經(jīng)病變發(fā)生率也會(huì)增加。成人：從一項(xiàng)去羥肌苷分散片治療的臨床實(shí)驗(yàn)中選出的幾項(xiàng)不良反應(yīng)及化驗(yàn)室異常。臨床發(fā)現(xiàn)：去羥肌苷分散片被批準(zhǔn)使用后，發(fā)現(xiàn)下述幾項(xiàng)不良反應(yīng)。因這些不良反應(yīng)是自愿報(bào)告，總樣本數(shù)不明，其發(fā)生率無法計(jì)算。這里選出的幾項(xiàng)是較嚴(yán)重的、經(jīng)常報(bào)告的去羥肌苷分散片引起的不良反應(yīng)。
全身性反應(yīng)－脫發(fā)、過敏性樣反應(yīng)、無力、疼痛、寒顫和發(fā)燒。消化系統(tǒng)－厭食、消化不良和腹脹。
外分泌腺－胰腺炎（包括死亡病例）（參閱警告條目），涎腺炎、腮腺腫大、干嘴和干眼。造血系統(tǒng)－貧血、白細(xì)胞缺乏癥和血小板缺乏癥。肝臟－乳酸中毒和肝臟脂肪變性（參閱警告條目），肝炎和肝功能衰竭。代謝－糖尿病，低血糖和高血糖。肌肉骨骼系統(tǒng)－肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酐磷酸酶的升高）、橫紋肌溶解，會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭而需血液透析。關(guān)節(jié)痛和肌肉病變。眼科－視網(wǎng)膜脫色素和視神經(jīng)炎（參閱警告）。兒童患者：ACTG152的研究表明，兒童患者中發(fā)生的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)現(xiàn)，其類型和發(fā)生率均與成人相同。兒童I期臨床發(fā)現(xiàn)，初始劑量低于30m/m2/日的兒童患者，60例中有2例發(fā)生了胰腺炎（3％）；初始劑量高于300mg/m2/日的兒童患者，38例中有5例發(fā)生了胰腺炎（13％）。視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎在兒童患者中也有發(fā)生。 - 【禁忌】對(duì)去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者，禁用去羥肌苷分散片。警告1.胰腺炎無論在未接受治療患者，還是曾接受治療患者，也無論免疫抑制的程度，單獨(dú)使用或者合用去羥肌苷分散片，均會(huì)產(chǎn)生致命或非致命的胰腺炎。若懷疑患者患有胰腺炎，應(yīng)暫停使用去羥肌苷分散片。一旦確定有胰腺炎，應(yīng)停止使用去羥肌苷分散片。合用司坦夫定的患者，無論是否同時(shí)合用羥基脲，發(fā)生胰腺炎的可能性均較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性的藥物時(shí)，建議暫停使用去羥肌苷分散片。有胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者，盡量避免使用去羥肌苷分散片，一定需要使用時(shí)，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其發(fā)生胰腺炎的可能性高，需密切觀察。腎功能損害的患者，若劑量不作調(diào)整也較容易發(fā)生胰腺炎。胰腺炎的發(fā)生率與劑量有關(guān)。在三期研究中發(fā)現(xiàn)，若劑量超過推薦劑量，其發(fā)生率為1％到10％，而采用推薦劑量時(shí)的發(fā)生率為1％到7％。小兒研究發(fā)現(xiàn)，首次劑量低于300mg/m2/日時(shí)，胰腺炎發(fā)生率為3％（2/60）；高劑量時(shí)，發(fā)生率為13％（5/38）。兒童患者出現(xiàn)胰腺炎癥狀或體征時(shí)，應(yīng)暫停使用去羥肌苷分散片。一旦確診有胰腺炎，應(yīng)停止使用去羥肌苷分散片。2.乳酸中毒和并有脂肪變性的重度肝腫大單獨(dú)使用核苷類藥物或者聯(lián)合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會(huì)產(chǎn)生乳酸中毒和并有脂肪變性的肝腫大，甚至?xí)鹚劳?。這些情況多發(fā)生在女性。肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險(xiǎn)因素。若患者有患肝臟疾病的危險(xiǎn)因素，使用去羥肌苷分散片需謹(jǐn)慎。因這些情況也發(fā)生在無危險(xiǎn)因素的患者，所以用藥也需注意。臨床上或?qū)嶒?yàn)室檢查一旦出現(xiàn)乳酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉(zhuǎn)氨酶可能不升高），去羥肌苷分散片治療應(yīng)暫緩。3.視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎，在成人和兒童患者中，均有視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎的發(fā)生。服用去羥肌苷分散片的患者應(yīng)定期接受視網(wǎng)膜檢查。（參閱不良反應(yīng)）
- 【注意事項(xiàng)】警告：單獨(dú)或聯(lián)合使用去羥肌苷分散片，不論免疫抑制水平如何，初次和有治療經(jīng)驗(yàn)的患者都有可能出現(xiàn)致命性或非致命性胰腺炎。去羥肌苷分散片對(duì)懷疑有胰腺炎的病人，應(yīng)暫緩使用；確定有慢性胰腺炎的病人，應(yīng)停止使用。在單獨(dú)或聯(lián)合使用核苷類似物包括去羥肌苷及其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物時(shí)，乳酸中毒和嚴(yán)重的肝腫大伴脂肪變性，包括死亡的病例都曾有過報(bào)道。孕婦在接受去羥肌苷和司坦夫定及其它抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合治療時(shí)，曾報(bào)道有致命性乳酸中毒發(fā)生。孕婦聯(lián)合使用去羥肌苷和司坦夫定時(shí)應(yīng)慎重，只有當(dāng)潛在的利益明顯大于潛在的危險(xiǎn)性時(shí)，才可使用。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】參見用法用量中的成人用藥。
- 【兒童用藥】兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童每日一次的治療方案尚未建立。
- 【老年用藥】參見用法用量中的成人用藥。
- 【藥物相互作用】藥物相互作用研究表明，去羥肌苷分散片與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司坦夫定（參閱警告）、磺胺加惡唑、甲氧芐啶和齊多夫定，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上均無臨床的相互作用。其中，與daspone、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司坦夫定和齊多夫定相互作用的研究是多劑量研究；與洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺加惡唑和甲氧芐啶是單劑量研究，其穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)的影響不明。去羥肌苷分散片與已知對(duì)胰腺有毒性的藥物合用，會(huì)增加胰腺毒性（參閱警告），需格外謹(jǐn)慎，只有當(dāng)無其他治療方案或必須使用時(shí)，方可采用此治療方案。有神經(jīng)病變病史的和同時(shí)使用如司坦夫定有神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變（參閱不良反應(yīng)）。別嘌呤醇：在兩個(gè)腎功能減退的患者（肌酐清除率分別為15和18mL/min）單劑量200mg的去羥肌苷分散片與別嘌呤醇（300mg/日）同時(shí)使用，結(jié)果去羥肌苷的AUC增加了四倍。至于在腎功能正常的患者，別嘌呤醇對(duì)去羥肌苷藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響不明?？顾崴幬铮悍萌チu肌苷分散片，同時(shí)服用含鎂或鋁的抗酸藥物，兩者的抗酸成分會(huì)加重不良反應(yīng)。吸收受胃中酸度影響的藥物：諸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用去羥肌苷分散片前兩小時(shí)服用。更昔洛韋：在服用更昔洛韋前兩小時(shí)或同時(shí)服用去羥肌苷分散片，后者穩(wěn)態(tài)AUC將增加至111（+14％）（n=12）。在服用更昔洛韋前兩小時(shí)服用去羥肌苷分散片，前者的穩(wěn)態(tài)AUC減少21（±17％），而同時(shí)服用對(duì)更昔洛韋的AUC無影響（n=12）。喹諾酮類抗生素：因抗酸成分如鎂、鈣和鋁會(huì)降低環(huán)丙沙星的血漿濃度，去羥肌苷分散片應(yīng)在服用環(huán)丙沙星后2小時(shí)或前6小時(shí)服用。在8個(gè)HIV感染的患者中，當(dāng)環(huán)丙沙星在服用市售的去羥肌苷分散片分散片兩小時(shí)前服用，環(huán)丙沙星的穩(wěn)態(tài)AUC下降26％（95％可信限為14％，37％）。在12個(gè)健康受試者中，同時(shí)給予環(huán)丙沙星和去羥肌苷安慰劑，前者AUC下降15倍。有一個(gè)受試者在服用去羥肌苷安慰劑前服用環(huán)丙沙星，后者的AUC減少50％以上?？顾岢煞秩珂V、鈣和鋁會(huì)降低喹諾酮類抗生素的血漿濃度。若需服用去羥肌苷分散片，須參閱相應(yīng)的喹諾酮包裝里的說明書，以決定兩藥使用的間隔時(shí)間。與其他抗病毒藥物的相互作用：同時(shí)服用去羥肌苷分散片，會(huì)顯著降低地拉韋啶（20％）和茚地那韋（84％）的AUC。為避免此藥物相互作用，地拉韋啶和茚地那韋應(yīng)在服用去羥肌苷分散片前1小時(shí)給藥。奈非那韋在服用去羥肌苷分散片后一小時(shí)給藥，同時(shí)進(jìn)少量食物，前者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)不受影響。
- 【藥物過量】去羥肌苷分散片用藥過量目前尚無已知的解毒藥。I期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發(fā)生的毒性有：胰腺炎、外周神經(jīng)病變、腹瀉、高尿酸血癥和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷（參閱臨床藥理中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)）。
- 【藥理毒理】作用機(jī)制：去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3’－羥基變?yōu)闅?。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’－三磷酸雙脫氧腺苷。5’－三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長。體外HIV敏感性：使用HIV1感染的成淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定去羥肌苷體外抗病毒活性。對(duì)于成淋巴細(xì)胞，50％抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5到10mM之間（1mM=0.24mg/mL）。同樣，對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC50范圍在0.01到0.1icroM之間。盡管體外HIV對(duì)去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對(duì)去羥肌苷敏感性減輕的HIV-1。對(duì)去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。從接受去羥肌苷單獨(dú)治療6－24個(gè)月的60個(gè)病人（其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療）中分離出HIV－1病毒，對(duì)這些病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個(gè)患者中有10個(gè)患者，其病毒對(duì)去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39個(gè)病人中分離出HIV-1，其中有2個(gè)體外對(duì)齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】動(dòng)物毒理學(xué)：在小鼠和大鼠的為期大于90天的長期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí)，出現(xiàn)劑量－限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)此毒性。此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報(bào)道服用去羥肌苷分散片或其他核苷類藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。藥物代謝動(dòng)力學(xué)：在表1，總結(jié)了去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。去羥肌苷吸收迅速口服給藥后一般在0.25至1.5hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。在500到400mg劑量范圍內(nèi)，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩(wěn)態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一次給藥的數(shù)據(jù)無明顯差異。在體外，去羥肌苷與血清蛋白的結(jié)合微弱（<5％）。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，去羥肌苷在人體內(nèi)的代謝與內(nèi)源性的嘌呤的代謝一樣。食物對(duì)去羥肌苷吸收的影響：在用餐后2小時(shí)以內(nèi)服用去羥肌苷分散片，去羥肌苷的血漿峰濃度（Cmax）和血漿時(shí)量曲線的曲線下面積（AUC）降低55％。在用餐30分鐘以前，服用去羥肌苷分散片，其生物利用度無明顯變化。因此，應(yīng)在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用去羥肌苷分散片（參閱劑量與服用方法）。特殊人群：腎功能不全：建議肌酐清除率降低的患者或在接受血透治療的患者，去羥肌苷分散片的用量需作調(diào)整（參閱劑量與服用方法）。有兩項(xiàng)研究表明，隨著肌酐清除率降低，口服后去羥肌苷表觀清除率下降，而終末清除半衰期相應(yīng)延長（見表2）?？诜?，在腹膜透析液中，未檢測(cè)到去羥肌苷（n=6）；3至4小時(shí)內(nèi)，血液透析液的去羥肌苷回收率從0.6％到7.4％（n=5）?；颊呷チu肌苷的絕對(duì)生物利用度不受透析影響。兒童：去羥肌苷在兒童的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，是在年齡在0.7到18.9歲的HIV感染的兒童中進(jìn)行的（見表1）?？偟膩碚f，大于0.7歲的兒童，其去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與成人的相同。在80到180mg/m2的口服劑量范圍內(nèi)，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。欲了解更詳細(xì)的小兒臨床研究結(jié)果請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)中的兒童用藥。老年人：在大于65歲的患者身上，尚未研究去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。性別：尚未研究在不同性別的患者，去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
- 【貯藏】本品應(yīng)保存在15°C至30°C。
- 【有效期】24個(gè)月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：