- 【藥品名稱】
通用名稱：齊多夫定膠囊
漢語(yǔ)拼音：Qidoufuding Jiaonang - 【成份】齊多夫定。化學(xué)名稱：3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷。
- 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至棕色顆?；蚍勰?。
- 【適應(yīng)癥】
齊多夫定膠囊與其他抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示出可降低HIV母-嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽(yáng)性懷孕婦女及其新生兒。 - 【用法用量】1.成人用藥劑量口服，本品與其他抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結(jié)果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對(duì)HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。2.用于預(yù)防母-嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實(shí)有效：口服，本品用于妊娠婦女(孕周>14周)的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產(chǎn)期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時(shí)間為l小時(shí)以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時(shí)至臍帶結(jié)扎。新生兒應(yīng)按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時(shí)服藥一次。生后12小時(shí)內(nèi)開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應(yīng)靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時(shí)給藥一次，每次給藥時(shí)間大于30分鐘。此外，泰國(guó)疾病控制中心研究表明，對(duì)于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時(shí)—次從分娩開始至生產(chǎn)結(jié)束。這也是可以選擇的劑量。3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的劑量調(diào)整對(duì)于血紅蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol／l)-9g/dI(5.59mmol/l)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0.75×109-1.0×109/l的患者，應(yīng)減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。4.腎功能損害者的用藥劑量與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50％，系統(tǒng)暴露(以齊多夫定濃度——時(shí)間曲線下面積表示)增加100％，而半衰期無(wú)明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無(wú)毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應(yīng)根據(jù)患者的血液學(xué)參數(shù)及臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。血液透析及腹膜透析對(duì)齊多夫定的排泄無(wú)明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對(duì)于進(jìn)行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時(shí)100mg。5.肝功能受損者的用藥劑量從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進(jìn)行劑量調(diào)整，但因資料有限，目前尚無(wú)理想的推薦方案。如果無(wú)法監(jiān)測(cè)齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應(yīng)特別注意患者有無(wú)不耐受的征象，并適當(dāng)調(diào)整和/或延長(zhǎng)用藥間隔。
- 【不良反應(yīng)】1.成人：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括貧血癥（必要時(shí)輸血），嗜中性白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少。當(dāng)高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV患者（尤其是治療前骨髓儲(chǔ)量小的患者），特別是CD4+細(xì)胞數(shù)低于100/mm3患者易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。必要時(shí)減少用藥量或停止治療（參照用法用量）。用本品治療前嗜中性粒細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白和血清中維生素B12低的患者，與對(duì)乙酰氨基酚同用的患者（參照藥物相互作用），嗜中性白細(xì)胞減少癥發(fā)生率增加。大規(guī)模安慰劑對(duì)照臨床研究中常見的其它不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低燒、肌痛、異感癥，失眠，不適，虛弱，消化不良。其中惡心是應(yīng)用齊多夫定時(shí)最常見的不良反應(yīng)，其它的不良反應(yīng)發(fā)生率報(bào)道的并非均比安慰劑組高。晚期HIV患者用本品治療時(shí)常見的不良反應(yīng)有嚴(yán)重頭痛，肌痛，失眠。早期HIV患者用本品治療時(shí)常見的不良反應(yīng)有嘔吐，厭食，不適和虛弱。其它出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括瞌睡，腹瀉，頭暈，多汗，呼吸困難，腸胃脹氣，味覺異常，胸痛，智力下降，焦慮，尿頻，抑郁癥，全身疼痛，寒戰(zhàn)，咳嗽，蕁麻疹，瘙癢和流感樣綜合癥。這些不良反應(yīng)和其它偶見不良反應(yīng)發(fā)生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對(duì)照研究和開放研究表明服用本品幾周后惡心和其它常見不良反應(yīng)發(fā)生率都會(huì)降低。服用本品的患者有可能出現(xiàn)下列事件：肌病；各類血細(xì)胞減少伴隨骨髓再生不良和單一的血小板減少癥；乳酸中毒；肝病如伴有脂肪變性的嚴(yán)重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素升高；胰腺炎；指甲、皮膚和口腔粘膜色素沉著。上述癥狀可能是疾病發(fā)展的表現(xiàn)也可能是服用本品出現(xiàn)的不良反應(yīng)。上述癥狀和應(yīng)用本品之間的關(guān)系很難判定，特別是晚期HIV病患者應(yīng)用本品治療時(shí)。如果癥狀嚴(yán)重，減少或暫停本品治療也許有助于判定和處理這些癥狀。在開放試驗(yàn)中報(bào)道有患者出現(xiàn)驚厥和其它腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關(guān)系。重要證據(jù)表明本品對(duì)與HIV有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有全面的益處。2.兒童：因缺乏安慰劑對(duì)照，感染HIV的兒童患者的不良反應(yīng)資料僅限于開放研究。同成年人一樣，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括貧血癥（必要時(shí)輸血），嗜中性白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥。必要時(shí)調(diào)整劑量（參照用法用量）兒童應(yīng)用本品的不良反應(yīng)和成人應(yīng)用本品的不良反應(yīng)相似。3.聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)本品和HIVD聯(lián)合用藥的安全性資料有限。醫(yī)師應(yīng)全面掌握HIVD性質(zhì)和有關(guān)的不良反應(yīng)。
- 【禁忌】本品禁用于已知對(duì)齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。本品禁用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)異常低下(<0.75×109/l)者或血紅蛋白水平異常低下(<7.5g/dl或4.65mmol/l)者。
- 【注意事項(xiàng)】應(yīng)提醒患者注意其同時(shí)應(yīng)用的其它藥物的不良反應(yīng)。應(yīng)告誡患者該藥尚未被證明能預(yù)防HIV通過性接觸或血液污染的傳播。齊多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關(guān)疾患危險(xiǎn)，如條件致病菌感染及惡性腫瘤等。雖然有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的發(fā)生幾率，但證據(jù)尚不夠充分。對(duì)于HIV感染晚期患者，目前的研究結(jié)果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的幾率是相同的。對(duì)于長(zhǎng)期接受齊多夫定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的幾率尚不清楚。應(yīng)提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預(yù)防HIV的母嬰傳播，盡管進(jìn)行了治療，但在某些病例中仍有發(fā)生母嬰傳播的可能。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)特別注意血液學(xué)不良反應(yīng)。對(duì)于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會(huì)出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，少數(shù)病例出現(xiàn)較早），中性粒細(xì)胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時(shí)出現(xiàn)較早）及白細(xì)胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細(xì)胞減少）等不良反應(yīng)。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲(chǔ)備不好的患者，特別是對(duì)于晚期HIV感染者。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血液學(xué)參數(shù)。對(duì)于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個(gè)月內(nèi)，至少每2周查一次血常規(guī)，3個(gè)月后，至少每月檢查一次。對(duì)于先前骨髓儲(chǔ)備量少的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別小心，起始劑量應(yīng)降低。對(duì)于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲(chǔ)備較好），血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當(dāng)降低血常規(guī)的監(jiān)測(cè)頻率，例如可每l-3月一次。血紅蛋白水平低于基礎(chǔ)水平25%，中性白細(xì)胞數(shù)低于基礎(chǔ)水平50%時(shí)，應(yīng)增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或骨髓抑制時(shí)，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl(4.65mmo1/1)-9g／dl(5.59mmol/l)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低至0.75×109-1.0×109/l，則應(yīng)減少每日劑量直至有骨髓恢復(fù)的跡象；否則，應(yīng)停止用藥(2-4周)以促進(jìn)骨髓恢復(fù)。通常在減少用藥劑量?jī)芍軆?nèi)，骨髓得到恢復(fù)。對(duì)于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進(jìn)行劑量調(diào)整的同時(shí)，應(yīng)予以輸血治療。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會(huì)出現(xiàn)乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。大多數(shù)病例出現(xiàn)于女性患者。對(duì)于任何接受齊多夫定的患者均應(yīng)給予上述警告，特別是具肝臟疾患已知危險(xiǎn)因素的患者。對(duì)于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗(yàn)室檢驗(yàn)中出現(xiàn)乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應(yīng)停止用藥。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)注意對(duì)于駕駛和機(jī)械操作能力的影響。目前尚無(wú)齊多夫定對(duì)駕駛及操作能力影響的研究報(bào)道。從該藥的藥理學(xué)特性無(wú)法進(jìn)一步推測(cè)該藥對(duì)上述行為的影響。然而，當(dāng)評(píng)估患者駕駛或操作機(jī)械的能力時(shí)，應(yīng)慮及患者的臨床狀況及齊多夫定的不良反應(yīng)譜。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】致畸性：對(duì)懷孕的大鼠和兔子使用齊多夫定的研究顯示可增加早期胎兒死亡的產(chǎn)生。一個(gè)大鼠分離試驗(yàn)到發(fā)現(xiàn)非常接近口服致死劑量時(shí)，胎兒畸形的產(chǎn)生增高。在低劑量試驗(yàn)中，未見畸形的產(chǎn)生。由于齊多夫定對(duì)于懷孕期間的使用的數(shù)據(jù)有限，對(duì)于14周內(nèi)孕婦的用藥要在平衡利弊后作出決定。妊娠：研究證實(shí)，對(duì)孕14周以上的婦女給予齊多夫定，且繼續(xù)對(duì)她們的嬰兒治療可顯著的降低母—嬰HIV傳播(感染率安慰劑組23％，齊多夫定組8％)。在孕14周至34周期間開始口服齊多夫定并持續(xù)至分娩開始。生產(chǎn)過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至生后6周。不能口服的新生兒靜脈給藥。在1998年泰國(guó)疾病控制中心的研究中，只使用齊多夫定口服治療，從孕3-6周開始至分娩完成。顯著地降低了母—嬰HIV傳播(安慰劑：齊多夫定為19％：9％)。本研究中心無(wú)母乳喂養(yǎng)的嬰兒。對(duì)于胎兒和嬰兒暴露于齊多夫定的遠(yuǎn)期后果尚不清楚。動(dòng)物致癌/變異研究發(fā)現(xiàn)對(duì)人類致癌的危險(xiǎn)不能排除。這些發(fā)現(xiàn)與暴露于齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關(guān)性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時(shí)應(yīng)了解這些發(fā)現(xiàn)。生育能力：齊多夫定對(duì)雌或雄性大鼠的生育能力均無(wú)損害。齊多夫定對(duì)人類女性生育能力的影響尚無(wú)資料。至今尚未見齊多夫定對(duì)男性精子數(shù)量、形態(tài)及活動(dòng)能力的影響。哺乳：一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒以防HIV傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定后，齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此，由于藥物和病毒均在母乳中出現(xiàn)，故建議服用齊多夫定的婦女不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒。
- 【兒童用藥】3-12個(gè)月：嬰兒因不能吞服本品，可服用齊多夫定口服溶液。3個(gè)月以上的兒童，推薦初始劑量為360mg-480mg/m2，分3或4次與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用。對(duì)于小于720mg/m2(每6小時(shí)180mg/m2)的給藥劑量是否對(duì)HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。最大劑量不可超過每6小時(shí)200mg。小于3個(gè)月：有限的數(shù)據(jù)還不能提供推薦的劑量。
- 【老年用藥】尚未對(duì)65歲以上的老年人的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，目前尚無(wú)資料可以借鑒。但是對(duì)于老年患者，因出現(xiàn)與年齡相關(guān)的腎功能下降和血液學(xué)參數(shù)的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對(duì)病人進(jìn)行相應(yīng)的檢查。
- 【藥物相互作用】齊多夫定主要通過生成無(wú)活性的葡萄糖苷酸代謝物而被清除。那些主要通過肝臟代謝，特別是通過葡糖醛酸化作用而被清除的藥物有可能對(duì)齊多夫定的代謝產(chǎn)生影響。以下列舉的藥物間相互作用并不全面，僅列舉需加以注意的代表性藥物。有限的數(shù)據(jù)表明齊多夫定和利福平之間的相互作用使得齊多夫定的AUC減少48％±34％。其臨床意義尚不清楚。有限的數(shù)據(jù)表明丙磺舒通過抑制葡糖醛酸化的過程來(lái)延長(zhǎng)齊多夫定的半衰期和增加血漿濃度—時(shí)間曲線的面積。在存在丙磺舒的情況下，葡萄糖苷酸(以及可能齊多夫定本身)的腎清除減弱。同時(shí)使用拉米夫定，可觀察到齊多夫定的Cmax(25％)有少許增加，但盡管如此，總暴露(AUC)并不明顯改變。齊多夫定對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。某些接受齊多夫定治療的患者，苯妥英血藥濃度降低，而有一例其血液濃度反而升高，上述情況提示，在同時(shí)應(yīng)用齊多夫定及苯妥英兩種藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。以下藥物，且并不局限于此，阿斯匹林、可待因、嗎啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羥基安定、氯羥安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及Isoprinosine可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡糖醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響齊多夫定的代謝。當(dāng)上述藥物與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用，特別是長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，應(yīng)充分考慮引起藥物相互作用的可能。在體外，核苷結(jié)構(gòu)類似物-利巴韋林可拮抗齊多夫定的抗病毒活性，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用。與具有潛在腎毒性或骨髓抑制作用的藥物，如全身用噴他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、復(fù)方磺胺甲噁唑、兩性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韋、干擾素、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿及阿霉素同時(shí)應(yīng)用，特別在急性期治療時(shí)亦可以使齊多夫定產(chǎn)生不良反應(yīng)的幾率增加。如果上述藥物有必要與齊多夫定同時(shí)應(yīng)用，則應(yīng)特別小心，密切監(jiān)測(cè)腎功能及血液學(xué)參數(shù)，必要時(shí)，其中一種或若干種藥物應(yīng)減量。由于某些患者接受齊多夫定治療時(shí)仍有可能發(fā)生條件致病菌感染，故可考慮同時(shí)給予抗菌素預(yù)防治療。曾被用于預(yù)防治療的抗菌素包括：復(fù)方磺胺甲噁唑、噴他咪氣霧劑，乙胺嘧啶及無(wú)環(huán)鳥苷。有限的臨床數(shù)據(jù)還不能充分說(shuō)明同時(shí)使用齊多夫定與這些藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)幾率的增加。
- 【藥物過量】癥狀和體征：無(wú)論對(duì)于成人還是兒童，關(guān)于短期過量服用齊多夫定臨床表現(xiàn)的報(bào)道尚不多見，除了出現(xiàn)如疲勞、頭痛、惡心以及偶爾報(bào)告的血液學(xué)紊亂等不良反應(yīng)外，有報(bào)告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定水平超過普通治療劑量的16倍，但未出現(xiàn)短期的臨床、生化或血液學(xué)上的后遺癥。治療：對(duì)于患者應(yīng)密切觀察有無(wú)中毒征象并給予必要的對(duì)癥支持治療。血液透析及腹膜透析無(wú)助于加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。
- 【藥理毒理】齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3’-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定在酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性代謝物齊多夫定5’-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通過競(jìng)爭(zhēng)性利用天然底物脫氧胸苷5’-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來(lái)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3’-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長(zhǎng)所必須的5'-3’磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止?；钚源x物AztTP還是細(xì)胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報(bào)道可嵌入到體外培養(yǎng)細(xì)胞的DNA中。體外HIV對(duì)齊多夫定的敏感性與臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系尚在進(jìn)一步研究之中。由于體外敏感試驗(yàn)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，故實(shí)驗(yàn)結(jié)果受方法學(xué)因素的影響差異較大。據(jù)報(bào)道，從長(zhǎng)期接受齊多夫定治療患者體內(nèi)分離出來(lái)的HIV在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)齊多夫定的敏感度有所降低。目前的研究結(jié)果表明，相對(duì)于晚期HIV感染，早期HIV感染患者體外實(shí)驗(yàn)中HIV對(duì)齊多夫定敏感度下降的幾率高，幅度大。病毒對(duì)齊多夫定敏感性的降低和對(duì)齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)限制了臨床單藥治療的應(yīng)用。體外試驗(yàn)表明，齊多夫定與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，本已對(duì)齊多夫定耐藥的病毒株可因?qū)追蚨退幮缘某霈F(xiàn)而恢復(fù)對(duì)齊多夫定的敏感性。并且在體內(nèi)試驗(yàn)中，臨床有證據(jù)顯示齊多夫定與拉米夫定的聯(lián)合應(yīng)用可延遲對(duì)齊多夫定耐藥性在抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒的病人中的出現(xiàn)。有研究結(jié)果顯示，齊多夫定與許多其它抗HIV制劑，特別是拉米夫定、ddI及α干擾素有療效疊加效應(yīng)或協(xié)同作用，可更有效地抑制HIV在細(xì)胞培養(yǎng)中的復(fù)制。盡管如此，體外試驗(yàn)表明，三種核苷類似物或兩種核苷類似物加一種蛋白酶抑制劑較比一種或兩種藥物聯(lián)合使用，可更有效地抑制HIV-l誘導(dǎo)的細(xì)胞病變。國(guó)際上認(rèn)可的指導(dǎo)原則(疾病控制和預(yù)防中心——1998年6月)，推薦在意外暴露于HIV感染的血液事件中如：針刺傷，應(yīng)立即給予齊多夫定和拉米夫定聯(lián)合治療(在1-2小時(shí)內(nèi))。在高危情況下，還應(yīng)包括蛋白酶抑制劑。建議抗逆轉(zhuǎn)錄病毒預(yù)防持續(xù)4周。沒有關(guān)于暴露后預(yù)防的對(duì)照臨床研究且支持?jǐn)?shù)據(jù)有限。盡管立即給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑治療，HIV感染仍有可能會(huì)發(fā)生。毒理研究：重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個(gè)月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當(dāng)于臨床劑量下的100倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給予本品3個(gè)月或6個(gè)月，34-300mg/kg/日組動(dòng)物出現(xiàn)貧血，給藥6個(gè)月時(shí)可見骨髓變化及末梢紅細(xì)胞形態(tài)輕微變異。遺傳毒性：齊多夫定對(duì)小鼠5178Y/K+/-淋巴細(xì)胞有致突變性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性。單次給藥的大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。生殖毒性：雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)生育力（受孕率）未見影響。大鼠和家兔給予本品500mg/kg/日未見致畸作用。大鼠給予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日導(dǎo)致胚胎毒性，表現(xiàn)為吸收胎增加。該試驗(yàn)中大鼠的血藥峰濃度為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人血漿穩(wěn)態(tài)峰濃度的66-226倍，家兔為12-87倍。在體外小鼠受精卵細(xì)胞試驗(yàn)中，本品給藥產(chǎn)生劑量依賴性的胚泡形成減少。在另一項(xiàng)致畸試驗(yàn)中，大鼠給予本品3000mg/kg/日（接近大鼠灌服半數(shù)致死量3683mg/kg），導(dǎo)致明顯的母體毒性和胎仔畸形增加。這一劑量的血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍（其AUC約為人每日給予600mg時(shí)的300倍），本試驗(yàn)在600mg/kg/日以下劑量未見致畸作用。在一項(xiàng)HIV感染孕婦上進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，本品和安慰劑組的母親所產(chǎn)嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。致癌性：小鼠和大鼠分別給予本品三個(gè)劑量（每組雌、雄各60只），開始時(shí)小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降低至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠試驗(yàn)中，19個(gè)月后，高劑量組7只動(dòng)物出現(xiàn)陰道腫瘤（5例非轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動(dòng)物的陰道出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤。低劑量組動(dòng)物未見陰道腫瘤。在大鼠試驗(yàn)中，給藥20個(gè)月后高劑量組出現(xiàn)兩例非轉(zhuǎn)移性陰道扁平細(xì)胞癌，中、低劑量組動(dòng)物未見陰道腫瘤。兩種動(dòng)物的不同性別中均未見其它腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計(jì)），分別為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。在小鼠還進(jìn)行了兩個(gè)特殊的致癌試驗(yàn)。一個(gè)試驗(yàn)從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產(chǎn)后24個(gè)月。該試驗(yàn)齊多夫定的暴露量約為
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】1.成人藥代動(dòng)力學(xué)齊多夫定經(jīng)胃腸吸收良好，在臨床試驗(yàn)的所有劑量水平下，其生物利用度均可達(dá)到60-70％。在一項(xiàng)I期臨床研究中，每4小時(shí)口服齊多夫定(溶液劑)5mg/kg，其血漿穩(wěn)態(tài)峰值濃度(Cssmax)及血漿穩(wěn)態(tài)谷值濃度(Cssmin)的均值分別為7.1及0.4μm/l(或1.9及0.1μg/m1)。一項(xiàng)生物等效性的研究結(jié)果顯示，每4小時(shí)口服齊多夫定膠囊200mg，其Cssmax及Cssmin的均值分別為4.5μm/l（或1.2μg/ml）及0.4μm/l(或0.1μg/m1)。有關(guān)研究表明，靜脈注射齊多夫定其平均終末血漿半哀期為1.1小時(shí)，平均整體清除率為27.1ml/min/kg，平均表觀分布容積為1.6L/kg體重。齊多夫定的腎臟清除率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肌酐清除率，表明其腎小管分泌活躍。齊多夫定在血漿及尿液中的主要代謝產(chǎn)物均為5’-葡萄糖苷酸齊多夫定，約50-80％的該藥以此代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟清除。靜脈給藥后，齊多夫定亦可代謝為3’-氨基3’-脫氧胸腺嘧啶核苷(AMT)。對(duì)于肝、腎功能受損的患者，齊多夫定藥物代謝動(dòng)力學(xué)資料尚很有限。目前尚無(wú)有關(guān)老年人齊多夫定藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究資料。2.兒童藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于5個(gè)月以上兒童，齊多夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與成人相似。對(duì)于所有研究劑量，齊多夫定的胃腸道吸收良好，其生物利用度為60-74％，平均65％。口服齊多夫定(溶液劑)120ml及180ml/m2，Cssmax分別為4.45μm/l(1.19μg/m1)及7.7μm/l(2.06μg/m1)。靜脈給藥時(shí)，終末血漿半衰期及全身清除率的均值分別為1.5小時(shí)及30.9ml/min／kg。主要代謝產(chǎn)物為5’-葡萄糖苷酸(衍生物)。靜脈給藥后，29％以原形、45％以葡萄糖苷酸代謝物的形式排泄至尿中。齊多夫定的腎臟清除率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肌酐清除率，這表明腎小管的分泌功能活躍。對(duì)于新生兒和較小嬰兒的藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，14天以下的嬰兒，其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同時(shí)生物利用度增加，清除率降低，半衰期延長(zhǎng)，但盡管如此，藥代動(dòng)力學(xué)與成年人相似。3.妊娠藥代動(dòng)力學(xué)本品的藥代動(dòng)力學(xué)在一項(xiàng)由8名妊娠后期婦女參加的試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。隨著妊娠的進(jìn)展，無(wú)證據(jù)顯示藥物蓄積。妊娠婦女的藥代動(dòng)力學(xué)與非妊娠婦女相似。持續(xù)被動(dòng)的藥物通過胎盤，使出生時(shí)嬰兒血漿中齊多夫定的濃度與產(chǎn)時(shí)母體血漿濃度基本相同。4.分布用藥2-4小時(shí)后，成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。有資料表明，齊多夫定可以通過胎盤，并可在羊水及胎兒血中檢出。齊多夫定曾在精液和乳汁中檢出。對(duì)于兒童，口服給藥0.5-4小時(shí)以后，齊多夫定腦脊液濃度/血漿濃度的均值分別為0.52-0.85。在靜脈注射治療輸注1小時(shí)后的1-5小時(shí)內(nèi)，腦脊液/血漿藥物濃度的均值為0.87。連續(xù)靜脈滴注，腦脊液/血漿藥物濃度的穩(wěn)態(tài)均值為0.24。齊多夫定的血漿蛋白結(jié)合率相對(duì)較低(34-38％)，目前尚無(wú)因競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)而出現(xiàn)藥物相互作用的報(bào)道。
- 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【有效期】暫定18個(gè)月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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