- 【藥品名稱】
通用名稱：托吡酯片
漢語拼音：Tuobizhi Pian - 【成份】托吡酯。
- 【性狀】為薄膜衣片。
- 【適應(yīng)癥】
用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者.用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。 - 【用法用量】對成人和兒童皆推薦從低劑量開始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。片劑不要拈碎。治療成人和兒童部分性癲癇發(fā)作有效。在對照的加用治療試驗(yàn)中，已證實(shí)托吡酯血漿濃與臨床療效無相關(guān)性。尚無證據(jù)證明托吡酯在人類中有耐受性，在成人部分性癲癇發(fā)作患者中進(jìn)行的劑量范圍研究得出，劑量大于400mg/日(600，800和1000mg/日)并不增加療效。應(yīng)用治療時，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度以達(dá)到最佳療效。加用苯妥英治療時，僅有極少數(shù)病例需調(diào)整苯妥英的用量以達(dá)到最佳臨床療效。在加用治療期間，加用或停用苯妥英和卡馬西平可能需要調(diào)整的劑量。進(jìn)食與否皆可服用。加用治療成人(17歲及以上)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app4/18作為加用治療，推薦日總量為400mg/日，分2次服用。日劑量200mg/日的療效不一致且低于400mg/日的療效。推薦治療從50mg/日開始，逐漸調(diào)整到有效劑量。尚未進(jìn)行日劑量大于1600mg的研究。推薦的托吡酯劑量調(diào)整速度：早晨的劑量晚上的劑量第1周無50mg第2周50mg50mg第3周50mg100mg第4周100mg100mg第5周100mg150mg第6周150mg150mg第7周150mg200mg第8周200mg200mg2-16歲兒童患者作為加用治療，推薦日總量為5-9mg/kg/日，分2次服用。劑量調(diào)整應(yīng)在第1周從25mg開始(或更少，根據(jù)劑量范圍1-3mg/kg/日)，在晚間服用。然后每間隔1或2周加量1-3mg/kg/日(分2次給藥)直到達(dá)到最佳的臨床效果。劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)臨床效果進(jìn)行。單藥治療當(dāng)撤出其它合用的抗癲癇藥物而轉(zhuǎn)用托吡酯單藥治療時，應(yīng)考慮撤藥對癲癇控制的影響。除非因安全性考慮要快速撤出其它抗癲癇藥物，一般情況下，應(yīng)緩慢撤藥，建議每2周約減掉1/3的藥量。當(dāng)撤出酶誘導(dǎo)類藥物時，托吡酯血藥濃度會升高，出現(xiàn)臨床癥狀時，應(yīng)降低托吡酯的服用量。成人(17歲及以上)劑量調(diào)整應(yīng)從每晚25mg開始，服用1周。隨后，每周或每2周增加劑量25-50mg，分2次服用。如果患者不耐受，應(yīng)調(diào)整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長劑量調(diào)整時間間隔。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。成人托吡酯單藥治療，推薦日總量為100mg，最高為500mg。部分難治型癲癇患者可以耐受每日1000mg劑量。上述推薦的劑量適用于所有成人包括老年人和無腎臟疾患的患者。2-16歲兒童患者PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app5/18劑量調(diào)整應(yīng)從每晚0.5-1mg/公斤給藥開始，服用1周后，每間隔1-2周遞增0.5-1mg/公斤/日(分2次服用)。如果兒童不耐受，應(yīng)調(diào)整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長劑量調(diào)整時間間隔。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。單藥治療，推薦日總量為3-6mg/公斤/日。近期診斷為部分性癲癇發(fā)作的兒童患者，日劑量曾達(dá)到過500mg/日。腎功能受損患者推薦腎功能受損的患者(肌酐清除率10%，在推薦劑量下服用)劑量(mg/日)全身系統(tǒng)。
- 【禁忌】已知對過敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】包括在內(nèi)的抗癲癇藥物應(yīng)逐漸停藥以使發(fā)作頻率增加的可能性減至最低。在成人的臨床試驗(yàn)中，每周減量100mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下停藥過程可加速。原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑為經(jīng)腎臟清除。腎臟清除的能力與腎臟的功能有關(guān)，而與年齡無關(guān)。伴有中度或重度腎功能損害的患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。對所有患者的劑量調(diào)整均應(yīng)依據(jù)臨床療效進(jìn)行(如控制發(fā)作，避免副作用)，并且需了解對于已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間均需延長。服用托吡酯時應(yīng)保持足夠的飲水量。足夠的飲水可以減少腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險。在運(yùn)動前或運(yùn)動中，或處于較高溫度環(huán)境中時，保持適當(dāng)?shù)娘嬎靠梢詼p少與發(fā)熱有關(guān)的不良事件。情緒障礙/抑郁在使用的治療中，曾觀察到情緒障礙和抑郁的發(fā)生率有所增加。自殺性企圖在雙盲臨床試驗(yàn)中，組自殺性企圖的發(fā)生率為0.003(13例/3999患者)，安慰劑為0(0例/1430患者)。在治療雙相情感障礙的臨床試驗(yàn)中，曾有一個自殺病例的報告。腎結(jié)石某些患者，尤其是伴有潛在腎石病因素的患者可能有增加腎石形成以及出現(xiàn)有關(guān)體征和癥狀如腎絞痛，腎區(qū)疼痛和側(cè)腹疼痛的危險。腎石病的危險因素包括既往腎結(jié)石以及具有腎石病和高鈣尿的家族史。但在托吡酯治療期間，這些危險因素均未被證明可確實(shí)導(dǎo)致腎石形成。此外，患者服用的其它與腎石形成有關(guān)的藥物可能也會增加此風(fēng)險。肝功能不全肝功能受損的患者應(yīng)慎用，因其對的清除可能下降。PID—Topamaxtablets 25mg50mg100mg—LM—20050125—app12/18營養(yǎng)補(bǔ)充若使用時體重下降，可考慮補(bǔ)充膳食或增加進(jìn)食。對駕駛及操作機(jī)器能力的影響與所有抗癲癇藥物一樣，托吡酯作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡，頭暈或其它相關(guān)癥狀。這些不良事件雖然是輕度或中度，但均可能使患者在駕駛汽車或操縱機(jī)器時發(fā)生危險，特別是處于用藥早期的患者。假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼綜合征接受托吡酯治療的患者中有報告出現(xiàn)假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼的綜合征，癥狀包括突發(fā)視力下降和/或眼睛痛。眼科醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)包括近視，前房變淺，眼充血(發(fā)紅)和眼內(nèi)壓升高，伴有或不伴有瞳孔擴(kuò)大。這些癥狀可能與眼部滲出物導(dǎo)致晶狀體和虹膜的前移，以及繼發(fā)性閉角型青光眼有關(guān)。癥狀一般在開始托吡酯治療的一個月內(nèi)發(fā)生。與在40歲以下人群中發(fā)病率較低的原發(fā)性窄角型青光眼相比，在兒科及成人患者中均有與托吡酯有關(guān)的繼發(fā)性閉角型青光眼的報告。治療包括經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)立即停止給予托吡酯，并采取適當(dāng)措施降低眼內(nèi)壓。這些措施通常會使眼內(nèi)壓降低。注：任何病因引起的眼內(nèi)壓升高，如果不進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥，包括永久失明。代謝性酸中毒伴有高氯血癥的非陰離子間隙的代謝性酸中毒(即血清重碳酸鹽水平低于正常范圍，又非呼吸性堿中毒)可能與使用托吡酯治療有關(guān)。血清重碳酸鹽水平的降低可能是由于托吡酯對腎臟碳酸酐酶有抑制作用。盡管重碳酸鹽水平的降低可出現(xiàn)于治療過程中的任何階段，但一般出現(xiàn)于治療早期，且通常為輕中度(在成人劑量為100mg/日日6mg/kg/日平均降低4mmol/L)，極個別患者重碳酸鹽水平降至10mmol/L日以。易導(dǎo)致酸中毒的條件或治療(如腎臟疾病，嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，癲癇持續(xù)狀態(tài)，腹瀉，外科手術(shù)，酮體生成飲食或某些藥物)可能會加強(qiáng)托吡酯降低重碳酸鹽水平的作用。兒童慢性代謝性酸中毒可影響生長發(fā)育。尚未就托吡酯對兒童或成人生長及骨相關(guān)后遺癥的作用進(jìn)行系統(tǒng)性研究。建議在托吡酯治療中酌情進(jìn)行包括血清重碳酸鹽水平檢測在內(nèi)的適當(dāng)評價。如有代謝性酸中毒出現(xiàn)并持續(xù)，應(yīng)考慮降低托吡酯劑量或逐漸停藥。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】與其它抗癲癇藥物相同，托吡酯在對小鼠，大鼠和家兔進(jìn)行的試驗(yàn)中顯示了致畸性。在對大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，托吡酯可通過胎盤屏障。PID—Topamaxtablets25mg50mg100mg—LM—20050125—app13/18未在妊娠婦女中進(jìn)行的研究。然而，只有在潛在利益超過對胎兒可能的風(fēng)險時才可在妊娠期應(yīng)用。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未對托吡酯在人乳中的排泄進(jìn)行評價，對患者有限的觀察顯示了托吡酯會經(jīng)母乳排出。由于許多藥物可經(jīng)人乳排泄，哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，用藥期間應(yīng)停止哺乳。藥物上市后曾有個例報告，妊娠婦女單用或與其它抗癲癇藥合并服用時，新生男嬰出現(xiàn)尿道下裂，但未發(fā)現(xiàn)該不良事件與托吡酯具有相關(guān)性。
- 【兒童用藥】請參見。
- 【老年用藥】老年患者用藥同成人。
- 【藥物相互作用】在本項(xiàng)目中，改變不超過15%即被定義為無影響。托吡酯片對其它抗癲癇藥物的作用托吡酯與其它抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥，撲癇酮)加用治療時，除在極少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)托吡酯與苯妥英合用時可導(dǎo)致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其它藥物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度無影響。對苯妥英的影響可能是由于對某種酶的多晶型異構(gòu)體(CYP2Cmeph)的抑制作用導(dǎo)致的。因此，對任何服用苯妥英出現(xiàn)臨床上的毒性癥狀或異常體征的患者均應(yīng)監(jiān)測其血漿苯妥英濃度。一項(xiàng)對癲癇患者進(jìn)行的藥物相互作用藥代動力學(xué)研究顯示，使用拉莫三嗪時，加用日劑量為100mg至400mg的托吡酯不會增加拉莫三嗪的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。停用平均日劑量為327mg的拉莫三嗪不會影響托吡酯的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。其它抗癲癇藥物對托吡酯片的影響苯妥英和卡馬西平可降低托吡酯的血漿濃度。在托吡酯治療時加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調(diào)整托吡酯的劑量。這應(yīng)以臨床療效為依據(jù)來進(jìn)行調(diào)整。丙戊酸的加用或停用不會產(chǎn)生臨床上明顯的托吡酯血漿濃度的改變，因此不需調(diào)整托吡酯劑量。這些相互作用的結(jié)果綜述見下表：加用抗癲癇藥物抗癲癇藥物血藥濃度托吡酯血藥濃度PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app14/18苯妥英-**↓卡馬西平(CBZ)-↓丙戊酸--拉莫三嗪--苯巴比妥-NS撲癇酮-NS-：對血漿藥物濃度無影響**：個別患者血漿藥物濃度增加↓：血漿藥物濃度下降NS：未進(jìn)行研究與其它藥物的相互作用地高辛：一項(xiàng)單劑量臨床研究發(fā)現(xiàn)因同時服用托吡酯，地高辛血清藥-時曲線下面積下降12%。但此觀察結(jié)果有無臨床意義尚不明確。服用地高辛治療的患者加用或停用托吡酯時都應(yīng)注意監(jiān)測地高辛的血清濃度?？诜茉兴帲涸谝豁?xiàng)與口服避孕藥(1mg炔諾酮/35g炔雌醇復(fù)方制劑)的藥代動力學(xué)相互作用的研究中，只使用托吡酯一種抗癲癇藥，且其劑量在50-200mg/日時，沒有引起兩種避孕藥成分的血漿AUC值發(fā)生統(tǒng)計學(xué)意義的顯著變化。在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)托吡酯與丙戊酸合用，且托吡酯劑量為200，400及800mg/日時，炔雌醇的血漿AUC值顯著降低，降低幅度分別為18%，21%及30%。在這兩項(xiàng)研究中(托吡酯劑量范圍為50-800mg/日)，托吡酯對炔諾酮的血漿AUC值均不產(chǎn)生顯著影響。在200-800mg/日托吡酯劑量范圍內(nèi)，炔雌醇血漿AUC值的降低與托吡酯給藥劑量有相關(guān)性，但在50―200mg/日劑量范圍內(nèi)此關(guān)系卻并不顯著。但以上這些變化的臨床意義并不顯著。托吡酯與口服避孕藥合用時，避孕藥的療效可能會降低，從而增加非月經(jīng)性出血的可能。同時服用含雌激素成份避孕藥的患者，應(yīng)隨時向醫(yī)生報告陰道流血的任何改變特征，即使未發(fā)生陰道非正常流血，仍然存在避孕藥效力降低的可能性。氫氯噻嗪：在一項(xiàng)對健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用研究中，評價了單獨(dú)使用及合用氫氯噻嗪(每日25mg)與托吡酯(每日2次，每次96mg)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)特性。研究結(jié)果顯示，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，會使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此變化的臨床意義。因此，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，可能需要調(diào)整托吡酯的用藥劑量。與托吡酯合用對氫氯噻嗪穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。臨床檢驗(yàn)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app15/18結(jié)果顯示，單獨(dú)使用托吡酯或氫氯噻嗪后，血鉀濃度有所降低，其降低程度大于兩藥物合用造成的血鉀降低程度。中樞神經(jīng)抑制劑：未進(jìn)行過與乙醇或其它中樞神經(jīng)抑制劑同服的臨床研究，但是建議不要與乙醇或其它中樞神經(jīng)抑制劑同服。二甲雙胍：一項(xiàng)在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究顯示了單獨(dú)使用二甲雙胍和二甲雙胍與托吡酯合用時的兩種藥物血漿中的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)。研究結(jié)果顯示，在與托吡酯合用時，二甲雙胍Cmax和AUC0-12h的平均值分別增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯并不影響二甲雙胍的tmax。托吡酯對二甲雙胍藥動學(xué)的影響在臨床上的意義尚不明確。與二甲雙胍合用時，托吡酯的口服血漿清除率有所降低，尚不知改變的程度。二甲雙胍對托吡酯藥動學(xué)的影響在臨床上的意義尚不明確。在接受二甲雙胍治療的患者，若增加或停止托吡酯的治療，應(yīng)密切注意常規(guī)監(jiān)測以有效地控制其糖尿病病情。匹格列酮：在一項(xiàng)對健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用研究中，評價了單獨(dú)使用及合用匹格列酮與托吡酯的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影響。此發(fā)現(xiàn)不具有統(tǒng)計學(xué)意義?？勺⒁獾?，活性羥基代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降13%和16%，活性酮基代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知這些現(xiàn)象的臨床意義。當(dāng)與匹格列酮合用時，應(yīng)注意對患者糖尿病病情的適當(dāng)控制。其它藥物：與其它易引起腎
- 【藥物過量】體征和癥狀曾有藥物過量的報告，癥狀和體征包括驚厥，困倦，言語障礙，視力模糊，復(fù)視，精神損害，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)，木僵，低血壓，腹痛，激越，眩暈和抑郁。多數(shù)病例的臨床后果并不嚴(yán)重，但有多種藥物(包括)過量后死亡的報告。過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝性酸中毒。一名服用了96-110克托吡酯的患者因昏迷20-24小時被送入醫(yī)院，3-4天后完全恢復(fù)。治療急性中毒時，如剛剛攝入，應(yīng)立即通過洗胃或催吐清除胃內(nèi)尚未吸收的藥物。體外試驗(yàn)顯示活性炭可以吸收，還可以采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委?。血液透析是清除體內(nèi)托吡酯的一種有效方法?；颊邞?yīng)大量補(bǔ)水。
- 【藥理毒理】藥理作用：托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個機(jī)制：1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。上述作用不被苯二氮類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續(xù)時間，因此，托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮類藥物明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯二氮不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app1/18Kainate/AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸)亞型的作用，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，1μM至10μM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機(jī)制。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯對最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對嚙齒類動物的癲癇模型有效，包括自發(fā)癲癇大鼠模型的強(qiáng)直性及失神樣癲癇發(fā)作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導(dǎo)的強(qiáng)直性及陣攣性癲癇發(fā)作。托吡酯對由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導(dǎo)的陣攣性癲癇的阻斷作用相對較弱。對小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示有協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。毒理在小鼠，大鼠，犬和家兔中對托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時)，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無類似情況發(fā)生，故認(rèn)為無臨床意義。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。盡管在劑量較低時(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠，大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組(20，100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app2/18在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時對仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外，體內(nèi)致突變試驗(yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。
- 【藥代動力學(xué)】與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動力學(xué)特點(diǎn)為：藥代動力學(xué)呈線性，主要經(jīng)腎清除，半衰期長，蛋白結(jié)合率低，無活性代謝物。托吡酯對肝藥酶的誘導(dǎo)作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進(jìn)行定期的血藥濃度監(jiān)測。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應(yīng)之間無相關(guān)性。托吡酯口服后吸收迅速，完全。健康受試者口服托吡酯100mg后可在2-3小時(Tmax)后達(dá)到平均血漿峰值濃度(Cmax)1.5g/ml。根據(jù)在尿中測定放射標(biāo)記物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率為81%。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結(jié)合率約為13-17%。托吡酯在紅細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)容量較低，血漿濃度在4g/ml以上時即可使其飽和。分布容積與劑量呈負(fù)相關(guān)。單次給藥劑量在100-1200mg范圍內(nèi)，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關(guān)，無臨床意義。在健康志愿者中托吡酯被少量代謝(約等于20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿，尿和糞中分離，定性及鑒別得出6種經(jīng)羥基化作用，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產(chǎn)物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產(chǎn)物在放射標(biāo)記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結(jié)構(gòu)的其中2種代謝產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們幾乎無抗驚厥活性。在人體中原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的14C-托吡酯在4天內(nèi)以原形從尿中排泄?？诜羞刘?0mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時，托吡酯的腎臟清除率顯著提高?？傮w來說，口服后，人體的血漿清除率約為20-30ml/分。托吡酯血漿濃度的個體差異很小，因此可預(yù)測其藥代動力學(xué)。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時，呈線性藥代動力學(xué)特性，血漿清除率保持恒定，藥-時曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax為6.76μg/ml?？诜羞刘?0mg和100mg，每日2次后，其平均血漿消除半衰期約為21小時。根據(jù)托吡酯片在中國健康志愿者中的相對生物利用度研究報告，托吡酯片的平PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app3/18均血漿消除半衰期相對較長(隨機(jī)交叉口服單劑量100mg的國產(chǎn)和進(jìn)口托吡酯片，t1/2分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)?？诜羞刘?00-400mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃劑量增加而相應(yīng)增高。對于腎功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予相同劑量托吡酯后的血漿穩(wěn)態(tài)藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。伴中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。12歲以下兒童藥代動力學(xué)：兒童使用進(jìn)行加用治療時和成人一樣，其藥代動力學(xué)呈線性，清除率和劑量無關(guān)且穩(wěn)態(tài)血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的消除半衰期。因此，同劑量(mg/kg)的托吡酯其血漿濃度兒童要低于成人。與成人一樣，肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥將降低托吡酯的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
- 【貯藏】避光，干燥，室溫密閉保存。
- 【有效期】36個月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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