位置：修訂托法替布制劑說明書的公告
來源：國家藥監(jiān)局 更新時間：2023/4/25根據(jù)藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對托法替布制劑（包括枸櫞酸托法替布片、枸櫞酸托法替布緩釋片）說明書內容進行統(tǒng)一修訂。現(xiàn)將有關事項公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照托法替布制劑說明書修訂要求（見附件），于2023年7月20日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂，說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：托法替布制劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2023年4月21日
一、黑框警告，應包含
警告：嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成
嚴重感染
使用托法替布治療的患者發(fā)生可導致住院或死亡的嚴重感染的風險增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
如果發(fā)生嚴重感染，應該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。
報道的感染包括：
●活動性結核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應該進行潛伏性結核檢測。如果檢測結果呈陽性，則應該在開始托法替布用藥之前開始結核的治療。
●侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。
●細菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機會性病原體引起的感染。
在慢性或復發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應仔細考慮使用托法替布治療的風險和獲益。
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核檢測結果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結核感染。
死亡
在50歲及以上具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎（RA）患者中開展了一項大型、隨機、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。
惡性腫瘤
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實體瘤在內的惡性腫瘤。在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。
在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。
重大心血管不良事件
對于50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡。50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風險的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。
二、【注意事項】應包含：
嚴重感染
在接受托法替布治療的患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。?。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
患有慢性或復發(fā)性感染
曾有結核病接觸史
具有嚴重或機會性感染史
曾在結核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當?shù)目咕委?，并且對患者進行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數(shù)。
結核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據(jù)臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風險似乎更高。
死亡
在一項大型、隨機、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤。
在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。
在兩項 AS 的安慰劑對照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
重大心血管不良事件
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風險因素患者中。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡）。
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。
立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。
應避免將托法替布用于血栓形成風險可能增加的患者。
（注：如原批準說明書的安全性內容較本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照托法替布制劑說明書修訂要求（見附件），于2023年7月20日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂，說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：托法替布制劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2023年4月21日
附件
托法替布制劑說明書修訂要求
（包括枸櫞酸托法替布片、枸櫞酸托法替布緩釋片）
一、黑框警告，應包含
警告：嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成
嚴重感染
使用托法替布治療的患者發(fā)生可導致住院或死亡的嚴重感染的風險增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
如果發(fā)生嚴重感染，應該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。
報道的感染包括：
●活動性結核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應該進行潛伏性結核檢測。如果檢測結果呈陽性，則應該在開始托法替布用藥之前開始結核的治療。
●侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。
●細菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機會性病原體引起的感染。
在慢性或復發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應仔細考慮使用托法替布治療的風險和獲益。
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核檢測結果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結核感染。
死亡
在50歲及以上具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎（RA）患者中開展了一項大型、隨機、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。
惡性腫瘤
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實體瘤在內的惡性腫瘤。在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。
在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。
重大心血管不良事件
對于50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡。50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風險的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。
二、【注意事項】應包含：
嚴重感染
在接受托法替布治療的患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。?。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
患有慢性或復發(fā)性感染
曾有結核病接觸史
具有嚴重或機會性感染史
曾在結核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當?shù)目咕委?，并且對患者進行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數(shù)。
結核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據(jù)臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風險似乎更高。
死亡
在一項大型、隨機、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤。
在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。
在兩項 AS 的安慰劑對照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
重大心血管不良事件
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風險因素患者中。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡）。
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。
立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。
應避免將托法替布用于血栓形成風險可能增加的患者。
（注：如原批準說明書的安全性內容較本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）