原輔包登記和關(guān)聯(lián)審評細(xì)則發(fā)布！

7月24日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》，意見征求時間截止2018年8月24日。

意見稿幾大關(guān)注點(diǎn)

五種情形可自主選擇是否登記

（一）已納入中國藥典、美國藥典、歐洲藥典、日本藥典和英國藥典的非高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料以及已有國家標(biāo)準(zhǔn)的非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材。

（二）在食品中有使用歷史且具有食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料，用于口服制劑時。

（三）在化妝品中有使用歷史且具有化妝品國際或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的輔料，用于外用制劑（眼用制劑、粘膜給藥制劑和直接接觸傷口的制劑除外）時。

（四）可證明在食品包裝中使用過的與食品直接接觸的藥包材，僅限用于口服固體制劑時。

（五）部分矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料。

除上述情形以外的其他藥用輔料和藥包材均需要在制劑提出上市申請前按照有關(guān)要求登記。

境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材應(yīng)在制劑提出臨床試驗(yàn)申請前按照本公告及其他有關(guān)要求進(jìn)行登記或在制劑注冊申報(bào)資料中提交相關(guān)資料。

原已批準(zhǔn)的原輔包如何使用和登記？

（一）原已有批準(zhǔn)證明文件的原料藥、藥用輔料和藥包材也應(yīng)按照146號公告（《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項(xiàng)的公告》）及藥包材、藥用輔料登記資料要求在藥審中心網(wǎng)站登記。

（二）原已有批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料和藥包材，其批準(zhǔn)證明文件尚在有效期內(nèi)的，可以直接用于新的制劑注冊申請和新藥臨床試驗(yàn)。

在制劑審評審批或臨床試驗(yàn)期間藥用輔料和藥包材批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿的，經(jīng)審評認(rèn)為符合有關(guān)技術(shù)要求的，可以頒發(fā)相應(yīng)批準(zhǔn)證明文件。

（三）一致性評價(jià)所使用原已批準(zhǔn)的藥用輔料和藥包材，其批準(zhǔn)證明文件在2015年8月9日前尚在有效期的，可以用于一致性評價(jià)的審評受理。在審評期間批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿的，經(jīng)審評符合有關(guān)技術(shù)要求的，可以通過一致性審評。

（四）已在制劑中使用的原已有批準(zhǔn)證明文件的原料藥、藥用輔料和藥包材，其批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿的，可繼續(xù)在原藥品中使用（國家公布禁止使用或者淘汰的原料藥、藥用輔料、藥包材除外）。

（五）制劑企業(yè)應(yīng)保證其生產(chǎn)所用的原料藥、藥用輔料和藥包材的原批準(zhǔn)證明文件有效或取得登記號。

此外，征求意見稿明確，制劑變更原料藥、藥用輔料和藥包材，可選用已有登記號的產(chǎn)品，并按有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)就變更對制劑的影響進(jìn)行評估，及時按相關(guān)要求向藥審中心進(jìn)行備案或提出補(bǔ)充申請。

境外原料藥、藥用輔料和藥包材廠商可由駐我國代表機(jī)構(gòu)按146號公告要求對持有的原料藥、藥用輔料和藥包材進(jìn)行登記，要求登記資料應(yīng)當(dāng)為中文資料，也可委托1家中國境內(nèi)的法人機(jī)構(gòu)作為全權(quán)代理人進(jìn)行登記，并代為履行登記人相關(guān)義務(wù)，境外廠商作為登記人對登記資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。

6類輔料可不按照相關(guān)要求進(jìn)行登記

值得一提的是，征求意見稿一并發(fā)布了可不按照146號公告要求進(jìn)行登記的部分矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料。具體如下：

1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用。

2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB2760《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》、GB30616《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品用香精》及GB29938《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品用香料通則》等相關(guān)要求。

3.色素（著色劑）：如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB2760《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)要求。

4.pH調(diào)節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調(diào)節(jié)劑）：如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無機(jī)鹽類（包括注射劑中使用的無機(jī)鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。

6.口服制劑印字使用的無苯油墨。

原輔包登記現(xiàn)狀

原料藥、藥用輔料和藥包材登記作為關(guān)聯(lián)審評的關(guān)鍵一步，需要國內(nèi)的原輔包企業(yè)應(yīng)積極配合提供自己的產(chǎn)品資料。

此前，主管部門已經(jīng)發(fā)布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》，正式將原輔包與藥品制劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。該制度的發(fā)布，開啟了中國原輔包審批制向DMF制度的過渡，新制度將過去孤立、分散的原輔包與其關(guān)聯(lián)的制劑統(tǒng)一在一個平臺上管理，方便制劑申請人選擇合適的原料藥、藥用輔料和藥包材，加快制劑研發(fā)和注冊申報(bào)速度。CDE網(wǎng)站上的“原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺開放至今，已有不少企業(yè)產(chǎn)品登記提交相關(guān)資料。

7月24日，《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者檢索該平臺發(fā)現(xiàn)，藥用輔料登記數(shù)據(jù)顯示已有721個登記號。例如明膠，涉及到膠囊用明膠、明膠空心膠囊等已有70個登記號，除了LAPIGELATINES.p.A.；默克制藥（江蘇）有限公司的明膠外，其余均為國產(chǎn)。此外，日本精化株式會社；上海艾韋特醫(yī)藥科技有限公司的1-硬脂酰-溶血磷脂酰膽堿、BASFSE；巴斯夫（中國）有限公司的15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、天津紅日藥業(yè)股份有限公司的2-乙基-1，3-己二醇等均已登記。

而已登記的原料藥和藥包材數(shù)量明顯多于藥用輔料，數(shù)據(jù)顯示分別有2240個和1599個，其中，已登記原料藥如揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司的L-蘋果酸；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的SHR3680等。

包材包括了協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司的PTP包裝用的PP（聚丙烯）鋁箔；碧迪醫(yī)療器械（上海）有限公司（BectonDickinsonMedical（S）PteLtd.）的UniJect預(yù)灌封注射裝置；黑龍江科倫制藥有限公司、辰欣藥業(yè)股份有限公司、石家莊四藥有限公司等16家企業(yè)的直立式聚丙烯輸液袋等。

無論是原料藥、藥用輔料還是藥包材，進(jìn)口產(chǎn)品均占有一定比例。

“關(guān)于藥用輔料和藥包材如何登記一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)?！眹H藥用原輔料網(wǎng)CEO施擁駿對本報(bào)記者表示，現(xiàn)在仍有部分企業(yè)沒有進(jìn)行登記，呼吁相關(guān)原輔包企業(yè)盡快完成登記工作。對于目前登記工作一些企業(yè)積極性不夠的問題，施擁駿認(rèn)為，“一些是心態(tài)問題，比如認(rèn)為時間還早，慢一點(diǎn)沒關(guān)系；或者是其產(chǎn)品本身的信息資料不全等多方面因素造成了登記的延誤?！?

盡管原輔包登記目前已有一定進(jìn)展，接下來如何管理也是難題。“監(jiān)管機(jī)構(gòu)面臨新的挑戰(zhàn)，面對復(fù)雜的供應(yīng)鏈環(huán)境，原輔料、包材供應(yīng)商參差不齊，甚至有化工企業(yè)登記相關(guān)信息，如何對這些登記企業(yè)進(jìn)行管理，也是難點(diǎn)。”一位業(yè)內(nèi)人士表示。