多款生物制劑全球首發(fā)

近段時間，美國FDA下屬的藥品評價與研究中心（CDER）和生物制品評價及研究中心（CBER）發(fā)布2023年度新藥獲批報告，共有35款新生物藥進入大眾視野。癌癥、自體免疫等多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，也有一些新藥在爭議中面世。

抗腫瘤現(xiàn)六顆明珠

雙抗藥物、ADC藥物及以CAR-T為代表的細胞治療藥物正在形成癌癥治療藥物的三駕馬車。2023年，F(xiàn)DA批準的新生物藥中最搶眼的無疑是Talvey、Elrexfio、Epkinly、Columvi四個治療血液瘤的動用T細胞的雙抗藥物。

強生旗下公司研發(fā)的Talvey是一款獲CDER認定的“First-in-Class”首創(chuàng)藥，可同時靶向多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的GPRC5D及T細胞表面的CD3，將骨髓瘤細胞與T細胞結(jié)合，利用T細胞消滅骨髓瘤細胞。不僅如此，其皮下注射的給藥方式也便于患者使用。

輝瑞的Elrexfio是一個同時靶向多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的BCMA及T細胞表面CD3的創(chuàng)新藥，是全球范圍內(nèi)首個獲批的現(xiàn)貨型皮下注射用固定劑量的靶向BCMA藥物。Elrexfio適用于曾采用包括一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑和一種抗CD38單抗體等至少四種治療方案的成人復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤的治療。

艾伯維的Epkinly是一個同時靶向T細胞的CD3及B細胞的CD20的雙抗。是全球范圍內(nèi)首個獲批動用T細胞治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的雙抗，為方便使用的皮下注射制劑。

基因泰克的Columvi也是一個同時靶向T細胞CD3及B細胞CD20的雙抗。Columvi同時與CD20和CD3結(jié)合，介導免疫突觸形成，隨后引起T細胞活化與增殖、細胞因子分泌和細胞溶解蛋白釋放，從而誘導表達CD20的B細胞溶解。該款雙抗采用靜脈注射，每個療程21天，第一療程即劑量抬高階段治療后每三周給藥一次，最多允許使用12個療程（治療過程中發(fā)生疾病進展或嚴重的毒性事件則可以在完成12個療程的治療前停止治療）。這是首個也是唯一一個固定療程的治療成人復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的動用T細胞的雙抗藥物。

無論是自體CAR-T藥物還是異體CAR-T藥物，都是通過體外改造T細胞使其帶有可以與腫瘤細胞表面的CD19或BCMA結(jié)合的CAR，經(jīng)培養(yǎng)擴增后輸注患者，CAR-T通過CAR結(jié)合腫瘤細胞并通過其T細胞功能殺死腫瘤細胞。上述4款雙抗藥由于同時靶向T細胞的CD3及腫瘤細胞的CD19或BCMA，屬于常規(guī)的蛋白及抗體類藥物，注射入人體后，通過雙抗的雙靶向作用將患者體內(nèi)的T細胞和腫瘤細胞鏈接，并利用T細胞-雙抗-腫瘤細胞復(fù)合體的T細胞殺死腫瘤細胞。

此外，還有兩款抗腫瘤藥物也光輝熠熠。一是Incyte公司的Zynyz，這是一款治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期默克爾細胞癌（MCC）患者的一線抗PD-1單抗藥物。其他的治療MCC的一線藥物包括抗PD-L1單抗Avelumab及抗PD-1單抗Pembrolizumab等。

二是Coherus公司和君實生物的Loqtorzi，該款單抗藥物靶向PD-1，是FDA批準的首個用于鼻咽癌患者的藥物，也是首款獲FDA批準、我國自主研發(fā)的國產(chǎn)原創(chuàng)生物新藥。

自免領(lǐng)域多項突破

自體免疫領(lǐng)域的生物藥一直是美國FDA歷年生物藥批準的重頭戲，2023年也不例外——Veopoz、Bimzelx、Omvoh、Rystiggo 4款免疫抑制劑生物藥分別實現(xiàn)對應(yīng)適應(yīng)癥“零的突破”。

再生元的Veopoz瞄準了全球已知患者不到100人的超罕見病CHAPLE（也稱CD8缺陷蛋白丟失性腸病），是被CDER認定的“First-in-Class”首創(chuàng)藥。其為靶向補體C5的單抗，是全球首個也是唯一獲批的專門用于治療CHAPLE的藥物。

UCB公司的Bimzelx用于適合接受全身治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病的成年患者，也是首個治療中重度斑塊狀銀屑病的IL-17 A/F雙重抑制劑。該藥選擇性抑制驅(qū)動炎癥過程的兩種關(guān)鍵細胞因子：白細胞介素17A（IL-17A）和白細胞介素 17F（IL-17F），于2023年10月獲得FDA批準。UCB預(yù)計，Bimzelx的全球峰值銷售額至少為40億歐元。

禮來的Omvoh是一款靶向IL-23 p19亞基的單抗。它是第一個也是唯一一個靶向IL-23 p19亞基用于治療成人中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。

UCB公司的Rystiggo則是一個靶向FcRn從而縮短體內(nèi)抗體半衰期的單抗，在美國首先上市。這是FDA批準的唯一一個能同時治療自體抗乙酰膽堿受體抗體陽性、自體抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽性的全身性重癥肌無力藥物。

重組蛋白酶新趨勢

治療代謝性疾病的重組蛋白酶也是近幾年FDA批準新藥的一個重點領(lǐng)域。2023年， FDA批準了Lamzede、Elfabrio、Pombiliti 3款治療代謝性疾病的重組蛋白酶。

其中，Chiesi公司的藥物便占兩席。其一是用于成人和兒童α-甘露糖苷貯積癥（AM）患者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的Lamzede。該藥物活性成分為重組人溶酶體ɑ-甘露糖苷酶。AM是一種極為罕見的酶溶體貯積癥，由α-甘露糖苷酶缺乏引起，可導致智力障礙、面部特征和骨骼異常等。溶酶體內(nèi)缺少ɑ-甘露糖苷酶會引起富含甘露糖的多糖富集，從而引起AM。Lamzede是美國第一個也是唯一一個獲批用于α-甘露糖苷貯積癥的酶替代療法。

Chiesi公司的另一款產(chǎn)品是與Protalix公司合作研發(fā)的Elfabrio。該藥物的活性成分為PEG化的重組ɑ-半乳糖苷酶A。溶酶體內(nèi)缺少ɑ-半乳糖苷酶A會導致?；拾按既禾窃谌苊阁w內(nèi)的累積并引起法布里病。Elfabrio為PEG化的植物表達的ɑ-半乳糖苷酶A，它的獲批上市增加了法布里病治療藥物的選擇。

第三款重組蛋白酶藥物是來自Amicus公司的Pombiliti，為一種重組ɑ-葡糖苷酶。與已上市的龐貝病治療藥物Nexviadyme相比，Pombiliti帶有更高含量的溶酶體定位信號甘露糖-6-磷酸（M6P），從而提升導入溶酶體的效率，并在溶酶體內(nèi)降解由于人體ɑ-葡糖苷酶缺少而過度累積的糖原。

細胞療法爭議中摸索

2023年FDA批準的全球首款創(chuàng)新藥，有兩款屬于細胞療法，均在各自適應(yīng)癥領(lǐng)域打開治療思路新可能。其中一款是來自Gamida Cell公司的異體細胞療法Omisirge。該藥適用于在髓質(zhì)破壞后進行臍帶血移植的12歲及以上患有惡性血液腫瘤的成人和兒童患者，以減少中性粒細胞恢復(fù)時間和感染發(fā)生率。不過，需指出的是，Omisirge可能引起嚴重的副作用，因此FDA給予其黑框警告。使用該藥的患者需進行繼發(fā)性惡性腫瘤的終生監(jiān)測。

另一款細胞療法則是來自CellTrans公司的Lantidra，其用于治療Ⅰ型糖尿病，是首個獲批的異體供體胰島細胞療法，由已故供體胰腺細胞制成。Lantidra可讓患者在一定時間內(nèi)不再服用胰島素，但在使用該療法期間，患者需服用免疫抑制劑防止免疫排斥，可能會增加感染、腫瘤、腎臟損傷等不良反應(yīng)的風險。由于藥物副作用，預(yù)計到2029年Lantidra的銷售額可達2億美元。

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