- 【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸伊立替康
漢語拼音：Zhusheyong Yansuanyilitikang - 【成份】鹽酸伊立替康。
- 【性狀】淡黃色澄明液體。
- 【適應(yīng)癥】
晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者，作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。 - 【用法用量】劑量與用法：僅用于成人。推薦劑量：在單藥治療中（對既往接受過治療的患者）：開普拓的推薦劑量為350mg/m2，靜脈滴注30-90分鐘，每3周用一次。在聯(lián)合治療中（對既往未接受過治療的患者）：通過以下方案對與5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（FA）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進行了評價。開普拓加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（FA）的2周治療方案。開普拓的治療推薦劑量是180mg/m2，每2周給藥一次，持續(xù)靜脈滴注30到90分鐘，隨后滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。劑量調(diào)整：應(yīng)在所有的不良反應(yīng)恢復(fù)到NCI-CTC（國家腫瘤研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)）分級標(biāo)準(zhǔn)的0或1級，且與治療相關(guān)的腹瀉完全緩解之后再進行開普拓治療。在第二階段的滴注治療開始時，要根據(jù)上一次治療中觀察到的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)加以調(diào)整開普拓和5-氟尿嘧啶的劑量（如果應(yīng)用此藥），為有利于與治療相關(guān)不良反應(yīng)的恢復(fù)，治療應(yīng)推遲1-2周。當(dāng)發(fā)生以下不良反應(yīng)時，開普拓和/或5-氟尿嘧啶（如果應(yīng)用此藥）的劑量應(yīng)減少15-20%：·血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少癥4級，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥3-4級，發(fā)熱2-4級），血小板減少癥及白細(xì)胞減少癥（4級））?！し茄簩W(xué)毒性（3-4級）。療程：本藥應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。特殊人群：肝功能受損的患者：當(dāng)患者的膽紅素超過在正常值上限的1.0-1.5倍時（ULN），發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥的可能性增加，在此人群中應(yīng)經(jīng)常進行全血細(xì)胞計數(shù)。當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限的1.5倍時，不可用開普拓治療。腎功能不佳的患者：開普拓不宜用于腎功能不良的患者，這方面的研究尚未開展。老年人：未在老年人中做特殊藥代動力學(xué)研究。但是，由于老年人各項生理功能減退的機率很大，選擇劑量時須謹(jǐn)慎。在此群體中需要給予更加嚴(yán)密密切的病情監(jiān)視。
- 【不良反應(yīng)】對765例接受單藥治療，使用推薦劑量350mg/m2的患者，及145例接受聯(lián)合治療，使用開普拓推薦劑量180mg/m2，每2周給藥一次，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明，有一些不良反應(yīng)可能與使用開普拓有關(guān)。胃腸道：遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是開普拓的劑量限制性毒性反應(yīng)。在單藥治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評估的周期內(nèi)，14%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注開普拓后第5天。在聯(lián)合治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評估的周期內(nèi)，3.9%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。個別病例出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細(xì)菌學(xué)證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。惡心與嘔吐：在單藥治療中，使用止吐藥后約10%患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心及嘔吐。在聯(lián)合治療中，嚴(yán)重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為患者的2.1%和2.8%）。其他胃腸反應(yīng)：腹瀉及/或嘔吐伴隨與腹瀉及/或嘔吐相關(guān)的脫水癥狀已有報導(dǎo)?？砂l(fā)生與開普拓及/或氯苯哌酰胺治療有關(guān)的便秘。在單藥治療中有少于10%的患者發(fā)生。在聯(lián)合治療中有3.4%的患者發(fā)生。少見發(fā)生腸梗阻或胃腸出血報導(dǎo)報道。罕見腸穿孔。其他輕微反應(yīng)如：厭食，腹痛及粘膜炎。血液學(xué)：中性粒細(xì)胞減少癥是劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的；無論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為8天。在單藥治療中：78.7%的患者均出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計數(shù)<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復(fù)正常。62%的患者，按周期為1.7%，出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染，2例出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計數(shù)<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復(fù)正常。6.2%的患者，按周期為1.7%，出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并感染，2例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb<8g/dL，0.9%Hb<65g/dL）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），其中0.9%的患者血小板計數(shù)£50，000/mm3，按周期為0.2%。幾乎所有患者均在第22天恢復(fù)。在聯(lián)合治療中：82.5%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3）占9.8%。在可評價的周期內(nèi)，67.3%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計數(shù)<1，000/mm3，其中2.7%中性粒細(xì)胞計數(shù)<500/mm3。通常在7-8天內(nèi)完全恢復(fù)正常。3.4%的患者（按周期為0.9%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。2%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)感染；2.1%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染，1例合并感染，1例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為97.2%（2.1%Hb<8g/dL）。32.6%的患者（按周期為21.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），無嚴(yán)重血小板減少癥出現(xiàn)（<50，000/mm3）。在上市后使用中，曾報道一例因抗血小板抗體導(dǎo)致外周血小板減少癥的病例。急性膽堿能綜合征：在單藥治療中9%的患者出現(xiàn)短暫嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征，而在聯(lián)合治療中僅為1.4%。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，例如：用藥后第一個24小時內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。其他作用：早期的反應(yīng)如呼吸困難，肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。在單藥治療中少于10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力，而在聯(lián)合治療中為6.2%。其與使用開普拓的確切關(guān)系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆轉(zhuǎn)的。在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱，而在聯(lián)合治療中為6.2%。輕度皮膚反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)及注射部位的反應(yīng)盡管不常見，但也有報道。在與腹瀉和/或嘔吐有關(guān)的脫水患者或敗血癥患者中，少數(shù)病人出現(xiàn)腎功能不良、低血壓或循環(huán)衰竭。實驗室檢查：單藥治療：在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中短暫、輕至中度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯(lián)合治療：在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中暫時性的S
- 【禁忌】慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻，對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史。孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限的1.5倍。嚴(yán)重骨髓功能衰竭。
- 【注意事項】1.本品應(yīng)在有經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
2.考慮到不良反應(yīng)的性質(zhì)及發(fā)生率，對以下患者應(yīng)在充分權(quán)衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險后再選用本藥：(1)患者具危險因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分＝2。(2)在一些罕見的情況下，患者被認(rèn)為不愿遵守有關(guān)不良反應(yīng)處理措施的忠告時，(當(dāng)遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療)。建議醫(yī)院應(yīng)對這類患者嚴(yán)格管理。
3.本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。
4.關(guān)于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當(dāng)?shù)闹委?。既往接受過腹部／盆腔放療的患者基礎(chǔ)白細(xì)胞升高及行為狀態(tài)評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加在治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此。一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量合電解質(zhì)的飲料并馬上。開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應(yīng)由使用本品的單位來進行。出院的患者應(yīng)攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。另外，當(dāng)腹瀉發(fā)生時，患者應(yīng)及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺(2mg/2小時)這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時，中途不得更改劑量，本藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥(粒細(xì)胞計數(shù)＜500／mm3時，應(yīng)用廣譜抗菌素預(yù)防性治療。除抗腹瀉治療外，當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀時應(yīng)住院治療腹瀉：－腹瀉同時伴有發(fā)熱；－嚴(yán)重腹瀉(需靜脈補液)－開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時后仍有腹瀉發(fā)生。氯苯哌酰胺不應(yīng)用于預(yù)防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應(yīng)如此。出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個周期用藥應(yīng)減量(見用法用量)。
5.血液學(xué)：在本品治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計數(shù)，患者應(yīng)了解中性粒細(xì)胞減少的危險性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(體溫超過38℃，中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1000／mm3，應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)＞1500／mm3，方可恢復(fù)使用本品治療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥(＜500／mm3)，發(fā)熱(體溫超過38℃)或感染伴中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1000／mm3)，應(yīng)減量(見用法用量部分)對出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學(xué)毒性會增加，應(yīng)做全血細(xì)胞計數(shù)。
6.治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者(膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的5倍時)出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的危險性很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。
7.每次用藥前應(yīng)預(yù)防性使用止吐藥。本藥引起惡心嘔吐的報道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應(yīng)盡快住院治療。
8.若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征(早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣。流淚、瞳孔縮小及流涎)，應(yīng)使用硫酸阿托品治療(0.25mg皮下注射)。對氣喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎。對有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。
9.老年人由于各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎。
10.治療期間及治療結(jié)束后3個月應(yīng)采取避孕措施。
11.對駕駛和操作機器能力的影響：患者應(yīng)注意，在使用本品24小時內(nèi)。有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當(dāng)這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】由于本品在兔和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，且如一旦懷孕應(yīng)立即通知醫(yī)生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應(yīng)，在使用本品治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。
- 【兒童用藥】兒童使用安全有效性還未確定。
- 【老年用藥】由于老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應(yīng)慎重。
- 【藥物相互作用】伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，開普拓具有抗膽堿酯酶活性，具有抗膽堿酯酶活性的藥物可延長琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可延長琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用可能被拮抗。配伍禁忌：尚不清楚。請勿與其他藥物混合。
- 【藥理毒理】藥效學(xué)特性：抑制細(xì)胞生長的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（L-抗腫瘤和免疫抑制劑）。實驗資料：伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，是能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗腫瘤藥。它在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性也強于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制叉，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這種細(xì)胞毒性是時間依賴性的，并特異性作用于S期。在體外實驗中，并未發(fā)現(xiàn)伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別，且顯示出對阿霉素和長春花堿耐藥的細(xì)胞系仍有細(xì)胞毒作用。另外，在體內(nèi)實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性（PPO3胰導(dǎo)管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（CO03胰導(dǎo)管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（Co-4結(jié)腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康對表達P-糖蛋白MDR的腫瘤（長春新堿和阿霉素耐藥的P3.88白血病）也有抗瘤活性。開普拓除具有抗腫瘤活性外，最相關(guān)的藥理學(xué)作用為抑制乙酰膽堿酯酶。
- 【藥代動力學(xué)】使用開普拓后，主要毒副作用的強度（如白細(xì)胞減少癥和腹瀉）與母體藥物和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積相關(guān)。在單藥治療中，血液學(xué)毒性（白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降至最低點）或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積值顯著相關(guān)。伊立替康和SN-38（其活性代謝產(chǎn)物）的藥代動力學(xué)特性在I期臨床試驗中進行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30分鐘靜脈滴注開普拓100-750mg/m2。伊立替康的動力學(xué)曲線是非劑量依賴性的。在臨床試驗中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動力學(xué)均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12分鐘，第二階段為2.5小時，最終階段為14.2小時。在使用推薦劑量350mg/m2靜滴結(jié)束時伊立替康和SN-38達到血漿峰濃度，分別為7.7μg/ml，56ng/ml，其曲線下面積分別為34μgh/ml，451ngh/ml，其穩(wěn)態(tài)分布容積很大，并保持相對穩(wěn)定，為劑量的函數(shù)，平均為157L/m2。機體總清除率平均值為15L/h/m2,且在同一患者的不同周期保持穩(wěn)定。SN-38在不同個體其藥物代謝參數(shù)變化很大。伊立替康和SN-38.24小時平均尿排泄率分別為使用劑量的19.9%和0.25%。關(guān)于伊立替康藥代動力學(xué)的II期臨床試驗在72例腫瘤患者中進行。限制采樣模型計算出的藥代動力學(xué)參數(shù)與I期研究的參數(shù)十分接近。體外實驗中，伊立替康和SN-38的血漿蛋白結(jié)合率分別約為65%和95%。藥代動力學(xué)資料表明5氟尿嘧啶/亞葉酸與伊立替康之間沒有協(xié)同作用。
- 【貯藏】遮光，密閉保存。
- 【有效期】24個月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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